مجال SH2: الخصائص والبنية والوظائف - مادة الاحياء - 2025

يعد مجال SH2 (Src Homology 2) مجالًا بروتينيًا محفوظًا للغاية في التطور وموجود في أكثر من 100 بروتين مختلف ، وأبرزها هو src oncoprotein ، التي تشارك في عملية نقل الإشارة داخل الخلية.

ترتبط وظيفة المجال بتسلسل التيروزين الفسفوري على البروتينات المستهدفة ؛ يطلق هذا الاتحاد سلسلة من الإشارات التي تنظم التعبير عن الجينات. تم العثور على هذا المجال أيضًا في إنزيم فوسفاتيز التيروزين.

تم العثور على مجالات SH2 بشكل عام مع المجالات الأخرى التي ارتبطت بمسارات تحويل الإشارة. أحد أكثر التفاعلات شيوعًا هو الاتصال بمجال SH2 و SH3 ، والذي يبدو أنه يشارك في تنظيم التفاعل مع التسلسلات الغنية بالبرولين.

يمكن أن تحتوي البروتينات على مجال SH2 واحد أو أكثر من مجال واحد ، كما هو الحال مع بروتين GAP والوحدة الفرعية p85 من phosphoinositol 3-kinases.

تمت دراسة مجال SH2 على نطاق واسع من قبل صناعة الأدوية من أجل إنتاج عقاقير لمكافحة الأمراض مثل السرطان والحساسية وأمراض المناعة الذاتية والربو والإيدز وهشاشة العظام وغيرها.

مميزات

يتكون مجال SH2 من حوالي 100 حمض أميني متصل بالمجالات التحفيزية. المثال الأكثر وضوحًا هو إنزيمات التيروزين كيناز ، المسؤولة عن تحفيز نقل مجموعة الفوسفات من ATP إلى بقايا الأحماض الأمينية التيروزين.

علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن مجالات SH2 في المجالات غير التحفيزية مثل crk و grb2 / sem5 و nck.

توجد نطاقات SH2 في حقيقيات النوى الأعلى وقد اقترح أنها تظهر أيضًا في الخميرة. فيما يتعلق بالبكتيريا ، تم الإبلاغ عن وحدة تشبه مجالات SH2 في Escherichia coli.

يعتبر بروتين src أول من اكتشف التيروزين كيناز ، والذي عند حدوث طفرة من المحتمل أن يكون مشاركًا في تنظيم نشاط كيناز وأيضًا في تعزيز تفاعل هذه البروتينات مع المكونات الأخرى داخل الخلية.

بعد اكتشاف المجالات في بروتين scr ، تم تحديد مجال SH2 في عدد كبير من البروتينات شديدة التنوع ، بما في ذلك بروتينات التيروزين كينازات وعوامل النسخ.

بناء

تم الكشف عن بنية مجال SH2 من خلال استخدام تقنيات مثل حيود الأشعة السينية وعلم البلورات و NMR (الرنين المغناطيسي النووي) ، وإيجاد أنماط مشتركة في البنية الثانوية لمجالات SH2 المدروسة.

يحتوي مجال SH2 على خمسة أشكال محفوظة للغاية. يتكون المجال العام من صفائح أساسية بها أجزاء صغيرة متجاورة من صفائح مضادة للتوازي ، يحيط بها حلزون ألفا.

تشارك بقايا الأحماض الأمينية على جانب واحد من الورقة وفي منطقة N-terminal αA في تنسيق ربط الببتيدات. ومع ذلك ، فإن باقي خصائص البروتينات متغيرة تمامًا بين المجالات المدروسة.

في الجزء الطرفي للكربون ، توجد بقايا آيزولوسين في الموضع الثالث وتشكل جيبًا كارهًا للماء على سطح مجال SH2.

السمة المهمة هي وجود منطقتين ، لكل منهما وظيفة معينة. المنطقة الواقعة بين اللولب الأول والورقة هي موقع التعرف على الفوسفوتيروزين.

وبالمثل ، فإن المنطقة الواقعة بين الصفيحة واللولب ألفا للكربون الطرفي تشكل منطقة مسؤولة عن التفاعل مع بقايا الكربون الطرفي للفوسفوتيروزين.

المميزات

وظيفة مجال SH2 هي التعرف على حالة الفسفرة في بقايا الأحماض الأمينية التيروزينية. هذه الظاهرة حاسمة في نقل الإشارة ، عندما يتم التعرف على جزيء موجود خارج الخلية بواسطة مستقبل على الغشاء ومعالجته داخل الخلية.

يعد نقل الإشارة حدثًا تنظيميًا بالغ الأهمية ، حيث تستجيب الخلية للتغيرات في بيئتها خارج الخلية. تحدث هذه العملية بفضل نقل الإشارات الخارجية الموجودة في بعض الرسائل الجزيئية عبر غشاءها.

تؤدي فسفرة التيروزين إلى التنشيط المتسلسل لتفاعلات البروتين والبروتين ، مما يؤدي إلى تغيير في التعبير الجيني أو تغيير في الاستجابة الخلوية.

تشارك البروتينات التي تحتوي على مجالات SH2 في المسارات التنظيمية المتعلقة بالعمليات الخلوية الأساسية ، مثل إعادة ترتيب الهيكل الخلوي ، والتوازن ، والاستجابات المناعية ، والتنمية.

تطور

تم الإبلاغ عن وجود المجال SH2 في الكائن البدائي أحادي الخلية Monosiga brevicollis. يُعتقد أن هذا المجال يتطور كوحدة إشارات ثابتة مع بداية فسفرة التيروزين.

من المتوقع أن ترتيب الأجداد للمجال خدم لتوجيه الكينازات إلى ركائزها. وهكذا ، مع زيادة التعقيد في الكائنات الحية ، اكتسبت مجالات SH2 وظائف جديدة في سياق التطور ، مثل التنظيم الخيفي للمجال التحفيزي للكينازات.

الآثار السريرية

التكاثر اللمفاوي المرتبط بـ X

تم تحديد بعض نطاقات SH2 الطافرة على أنها تسبب المرض. تسبب الطفرات في مجال SH2 في SAP مرض التكاثر اللمفاوي المرتبط بالكروموسوم X ، والذي يسبب زيادة عالية في الحساسية لفيروسات معينة وبالتالي انتشار الخلايا البائية غير المنضبط.

يحدث التكاثر لأن طفرة نطاقات SH2 تسبب فشلًا في مسارات الإشارات بين الخلايا B و T ، مما يؤدي إلى عدوى فيروسية ونمو الخلايا البائية غير المنضبط ، وهذا المرض له معدل وفيات مرتفع.

agammaglobulinemia المرتبط X

وبالمثل ، فإن طفرات الدعامات في مجال SH2 لبروتين كيناز بروتون مسؤولة عن حالة تسمى agammaglobulinemia.

ترتبط هذه الحالة بالكروموسوم X ، وتتميز بنقص الخلايا البائية وانخفاض كبير في تركيزات الغلوبولين المناعي.

متلازمة نونان

أخيرًا ، فإن الطفرات في المنطقة الطرفية N من مجال SH2 في بروتين التيروزين الفوسفاتيز 2 هي سبب متلازمة نونان.

يتميز هذا المرض بشكل أساسي بأمراض القلب وقصر القامة بسبب بطء معدل النمو وتشوهات الوجه والهيكل العظمي. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تسبب الحالة تخلفًا عقليًا ونفسيًا في ربع الحالات المدروسة.

المراجع

1. بيرج ، جي إم ، سترير ، إل ، وتيموكزكو ، جي إل (2007). الكيمياء الحيوية. أنا عكس.
2. Filippakopoulos، P.، Müller، S.، & Knapp، S. (2009). مجالات SH2: معدِّلات نشاط التيروزين كيناز غير المستقبلي. الرأي الحالي في علم الأحياء الإنشائي ، 19 (6) ، 643-649.
3. كوروشكينا ، ن. (محرر). (2015). مجالات Sh: الهيكل والآليات والتطبيقات. سبرينغر.
4. سوير ، تي كيه (1998). التماثل Src - مجالان: البنية والآليات واكتشاف الدواء. علم الببتيد، 47 (3) ، 243-261.
5. شليسنجر ، ج. (1994). بروتينات إشارات SH2 / SH3. الرأي الحالي في علم الوراثة والتنمية ، 4 (1) ، 25-30.