- مميزات
- إنتاج
- في الجنين
- في الكبار
- تنظيم إنتاج إرثروبويتين
- آلية العمل
- على من يعمل المكتب الأوروبي للبراءات؟
- كيف يعمل؟
- المميزات
- في منع الاصابة
- في موت الخلايا المبرمج
- وظائف في أنظمة أخرى
- المراجع
و الإريثروبويتين، haemopoietin أو EPO هو بروتين سكري وظائف هرمون (خلوى) المسؤولة عن مراقبة الانتشار، والتمايز وبقاء الخلايا الاولية من الكريات الحمراء أو خلايا الدم الحمراء في نخاع العظم، أي الكريات الحمر.
هذا البروتين هو أحد عوامل النمو المختلفة التي تتحكم في عمليات المكونة للدم والتي من خلالها ، من مجموعة صغيرة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات ، تتشكل الخلايا الموجودة في الدم: كرات الدم الحمراء وخلايا الدم البيضاء والخلايا الليمفاوية. أي خلايا الأنساب النخاعية والليمفاوية.
رسم تخطيطي يمثل Hemopoiesis ، والذي يتضمن عملية تكوين كرات الدم الحمراء أو Erythropoiesis ، حيث يعمل إرثروبويتين (المصدر: OpenStax College عبر ويكيميديا كومنز)
تكمن أهميته في الأهمية الوظيفية للخلايا التي تساعد على التكاثر والتمايز والنضج ، لأن كريات الدم الحمراء مسؤولة عن نقل الأكسجين من الرئتين إلى أنسجة الجسم المختلفة.
كان الإريثروبويتين أول عامل نمو يتم استنساخه (في عام 1985) ، وتمت الموافقة حاليًا على إدارته من أجل العلاج الناجح لفقر الدم الناجم عن الفشل الكلوي من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA).
تم اقتراح فكرة أن الكريات الحمر يتحكم فيها عامل خلطي (عامل قابل للذوبان موجود في الدورة الدموية) قبل أكثر من 100 عام عند دراسة التأثيرات الإيجابية على زيادة نسب الخلايا الحمراء في الأرانب المعالجة بالمصل. من حيوانات فقر الدم.
ومع ذلك ، لم يكن حتى عام 1948 عندما قدم بونسدورف وجالافيستو مصطلح "إرثروبويتين" لوصف العامل الخلطي مع تأثير محدد على إنتاج كريات الدم الحمراء.
مميزات
إرثروبويتين هو بروتين من عائلة البروتين السكري. إنه مستقر عند الأس الهيدروجيني الحمضي وله وزن جزيئي يبلغ حوالي 34 كيلو دالتون.
يحتوي على حوالي 193 من الأحماض الأمينية ، بما في ذلك المنطقة الطرفية N الكارهة للماء التي تحتوي على 27 بقايا ، والتي تتم إزالتها عن طريق المعالجة المشتركة ؛ وبقايا أرجينين في الموضع 166 يتم فقدها أيضًا ، لذلك يحتوي البروتين المتداول على 165 حمضًا أمينيًا.
في هيكلها ، يمكن رؤية تكوين جسرين ثنائي كبريتيد بين بقايا السيستين الموجودة في المواضع 7-161 و29-33 ، والتي ترتبط بتشغيلها. وهي تتكون من أكثر أو أقل من 50٪ حلزونات ألفا ، والتي على ما يبدو تشارك في تكوين منطقة كروية أو جزء منها.
يحتوي على 40 ٪ من الكربوهيدرات ، ممثلة بثلاث سلاسل قليلة السكاريد N مرتبطة بمخلفات حمض الأسبارتيك المختلفة (Asp) ، وسلسلة O واحدة مرتبطة ببقايا سيرين (Ser). تتكون السكريات القليلة هذه بشكل أساسي من الفوكوز والمانوز و N-acetyl glucosamine و galactose و N-acetyl nuraminic acid.
تؤدي منطقة الكربوهيدرات في المكتب الأوروبي للبراءات عدة أدوار:
- ضروري لنشاطها البيولوجي.
- يحميها من التلف أو التلف الناتج عن الجذور الحرة للأكسجين.
- سلاسل قليلة السكريد مطلوبة لإفراز البروتين الناضج.
في البشر ، يقع الجين الذي يرمز لهذا البروتين في منتصف الذراع الطويلة للكروموسوم 7 ، في المنطقة q11-q22 ؛ تم العثور عليه في نسخة واحدة في منطقة 5.4kb وله خمسة exons وأربعة إنترونات. تشير دراسات التنادد إلى أن تسلسلها يشترك بنسبة 92 ٪ مع الرئيسيات الأخرى و 80 ٪ مع بعض القوارض.
إنتاج
في الجنين
أثناء نمو الجنين ، يتم إنتاج إرثروبويتين بشكل رئيسي في الكبد ، ولكن تم تحديد أنه خلال هذه المرحلة نفسها ، يتم التعبير عن الجين الذي يرمز لهذا الهرمون أيضًا بكثرة في المنطقة الوسطى من نيفرونات الكلى.
في الكبار
بعد الولادة ، فيما يمكن اعتباره جميع مراحل ما بعد الولادة ، يتم إنتاج الهرمون بشكل أساسي في الكلى. على وجه التحديد ، عن طريق خلايا القشرة وسطح الكريات الكلوية.
يشارك الكبد أيضًا في إنتاج إرثروبويتين في مراحل ما بعد الولادة ، حيث يتم إخراج حوالي 20 ٪ من إجمالي محتوى EPO المتداول.
تشمل الأعضاء "خارج الكلية" الأخرى التي تم اكتشاف إنتاج إرثروبويتين منها الخلايا البطانية المحيطية وخلايا العضلات الملساء الوعائية والخلايا المنتجة للأنسولين.
ومن المعروف أيضًا أن بعض مراكز إفراز EPO موجودة في الجهاز العصبي المركزي ، بما في ذلك الحُصين والقشرة والخلايا البطانية للدماغ والخلايا النجمية.
تنظيم إنتاج إرثروبويتين
لا يتم التحكم في إنتاج إرثروبويتين بشكل مباشر من خلال عدد خلايا الدم الحمراء في الدم ، ولكن من خلال إمداد الأكسجين في الأنسجة. يحفز نقص الأكسجين في الأنسجة إنتاج EPO ومستقبلاته في الكبد والكلى.
هذا التنشيط بوساطة نقص الأكسجة للتعبير الجيني هو نتاج تنشيط مسار عائلة من عوامل النسخ المعروفة باسم العامل المحرض بنقص الأكسجة 1 (HIF-1).
يؤدي نقص الأكسجة إذن إلى تكوين العديد من المجمعات البروتينية التي تؤدي وظائف مختلفة في تنشيط تعبير إرثروبويتين ، والتي ترتبط بشكل مباشر أو غير مباشر بالعوامل التي تترجم إشارة التنشيط إلى محفز جين EPO ، مما يحفز نسخها..
عوامل الإجهاد الأخرى مثل نقص السكر في الدم (انخفاض نسبة السكر في الدم) ، وزيادة الكالسيوم داخل الخلايا ، أو وجود أنواع الأكسجين التفاعلية ، تؤدي أيضًا إلى تحفيز مسار HIF-1.
آلية العمل
إن آلية عمل الإريثروبويتين معقدة للغاية وتعتمد بشكل أساسي على قدرتها على تحفيز سلاسل الإشارات المختلفة المتضمنة في تكاثر الخلايا ، والتي ترتبط بدورها بتنشيط العوامل والهرمونات الأخرى.
في جسم الإنسان لشخص بالغ يتمتع بصحة جيدة ، هناك توازن بين إنتاج وتدمير خلايا الدم الحمراء أو كريات الدم الحمراء ، ويشارك المكتب الأوروبي للبراءات في الحفاظ على هذا التوازن عن طريق استبدال خلايا الدم الحمراء المختفية.
عندما تكون كمية الأكسجين المتوفرة في الأنسجة منخفضة جدًا ، يزداد التعبير عن الترميز الجيني للإريثروبويتين في الكلى والكبد. يمكن أيضًا إعطاء التحفيز عن طريق الارتفاعات العالية ، أو انحلال الدم ، أو حالات فقر الدم الشديد ، أو النزيف ، أو التعرض لفترات طويلة لأول أكسيد الكربون.
تولد هذه الظروف حالة من نقص الأكسجة ، مما يؤدي إلى زيادة إفراز EPO ، لإنتاج عدد أكبر من الخلايا الحمراء وجزء من الخلايا الشبكية المتداولة ، والتي تعد واحدة من الخلايا الأولية لخلايا الدم الحمراء.
على من يعمل المكتب الأوروبي للبراءات؟
في حالة تكون الكريات الحمر ، يشارك المكتب الأوروبي للبراءات بشكل أساسي في تكاثر وتمايز الخلايا السلفية المشاركة في سلالة خلايا الدم الحمراء (أسلاف كرات الدم الحمراء) ، ولكنه ينشط أيضًا الانقسام في أرومات الكريات الحمر والأرومة الحمراء القاعدية ، ويسرع أيضًا إطلاق الخلايا الشبكية لنخاع العظام.
المستوى الأول الذي يعمل فيه البروتين هو منع موت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج) للخلايا الأولية المتكونة في نخاع العظم ، والذي يحققه بالتفاعل المثبط مع العوامل المشاركة في هذه العملية.
كيف يعمل؟
الخلايا التي تستجيب للإريثروبويتين لها مستقبل محدد للإريثروبويتين يُعرف باسم مستقبل الإريثروبويتين أو EpoR. بمجرد أن يشكل البروتين معقدًا مع مستقبلاته ، يتم نقل الإشارة إلى الخلية: نحو النواة.
الخطوة الأولى لنقل الإشارة هي التغيير التوافقي الذي يحدث بعد أن يرتبط البروتين بمستقبلاته ، والتي تكون في نفس الوقت مرتبطة بجزيئات المستقبل الأخرى التي يتم تنشيطها. من بينها جانوس-تيروزين كيناز 2 (جاك 2).
من بين بعض المسارات التي يتم تنشيطها في اتجاه مجرى النهر ، بعد أن يتوسط Jack-2 فسفرة بقايا التيروزين لمستقبل EpoR ، مسار MAP kinase وبروتين كيناز C ، والذي ينشط عوامل النسخ التي تزيد التعبير عن جينات معينة.
المميزات
مثل العديد من العوامل الهرمونية في الكائنات الحية ، لا يقتصر إرثروبويتين على وظيفة واحدة. وقد تم توضيح ذلك من خلال العديد من التحقيقات.
بالإضافة إلى العمل كعامل تكاثر وتمايز لكريات الدم الحمراء ، والتي تعتبر ضرورية لنقل الغازات عبر مجرى الدم ، يبدو أن إرثروبويتين يؤدي بعض الوظائف الإضافية ، التي لا تتعلق بالضرورة بتنشيط تكاثر الخلايا وتمايزها.
في منع الاصابة
أشارت الدراسات إلى أن المكتب الأوروبي للبراءات يمنع تلف الخلايا ، وعلى الرغم من أن آليات عمله غير معروفة تمامًا ، إلا أنه يُعتقد أنه يمكن أن يمنع عمليات موت الخلايا المبرمج الناتجة عن انخفاض توتر الأكسجين أو غيابه ، وإثارة السمية ، والتعرض للجذور الحرة.
في موت الخلايا المبرمج
تمت دراسة مشاركته في الوقاية من موت الخلايا المبرمج من خلال التفاعل مع العوامل المحددة في شلالات الإشارة: Janus-tyrosine kinase 2 (Jak2) و caspase 9 و caspase 1 و caspase 3 و glycogen synthase kinase-3β وعامل تنشيط البروتياز الأبوطوتيك 1 (Apaf-1) وغيره.
وظائف في أنظمة أخرى
يشارك في تثبيط الالتهاب الخلوي عن طريق تثبيط بعض السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل إنترلوكين 6 (IL-6) وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α) والبروتين الجاذب الكيميائي أحادي الخلية 1.
في نظام الأوعية الدموية ، ثبت أنه يتعاون في الحفاظ على سلامته وفي تكوين شعيرات دموية جديدة من الأوعية الموجودة في المناطق التي لا تحتوي على الأوعية الدموية (تكوين الأوعية). بالإضافة إلى ذلك ، يمنع نفاذية الحاجز الدموي الدماغي أثناء الإصابات.
يُعتقد أنه يحفز تكوين الأوعية الدموية بعد الولادة عن طريق زيادة تعبئة الخلايا السلفية من نخاع العظم إلى باقي الجسم.
يلعب دورًا مهمًا في تطوير الخلايا العصبية السلفية من خلال تنشيط العامل النووي KB ، الذي يعزز إنتاج الخلايا الجذعية العصبية.
من خلال العمل بالتنسيق مع السيتوكينات الأخرى ، يلعب المكتب الأوروبي للبراءات دورًا "تعديليًا" في التحكم في مسارات الانتشار والتمايز للخلايا العملاقة وحيدات الخلايا الحبيبية.
المراجع
- Despopoulos، A.، & Silbernagl، S. (2003). أطلس اللون لعلم وظائف الأعضاء (الطبعة الخامسة). نيويورك: ثيم.
- جيلكمان ، دبليو (1992). إرثروبويتين: الهيكل والتحكم في الإنتاج والوظيفة. المراجعات الفسيولوجية ، 72 (2) ، 449-489.
- جيلكمان ، دبليو (2004). البيولوجيا الجزيئية للإريثروبويتين. الطب الباطني ، 43 (8) ، 649-659.
- جيلكمان ، و. (2011). تنظيم إنتاج إرثروبويتين. J. Physiol. ، 6 ، 1251-1258.
- لاكومب ، سي ، ومايو ، ب. (1998). بيولوجيا إرثروبويتين. Haematologica ، 83 ، 724-732.
- Maiese ، K. ، Li ، F. ، & Zhong ، Z. (2005). طرق جديدة لاستكشاف إرثروبويتين. جاما ، 293 (1) ، 1-6.