نازعة هيدروجين السكسينات: الهيكل والوظيفة والتنظيم والأمراض - مادة الاحياء - 2025

S uccinato dehydrogenase (SDH) ، المعروف أيضًا باسم المركب II من سلسلة نقل الإلكترون ، هو مركب بروتين ميتوكوندريا مع نشاط إنزيمي يعمل كلاً من دورة كريبس وسلسلة نقل الإلكترون (التنفس الخلوي).

إنه إنزيم موجود في جميع الخلايا الهوائية. في حقيقيات النوى ، يكون مركبًا مرتبطًا ارتباطًا وثيقًا بغشاء الميتوكوندريا الداخلي ، بينما يوجد في بدائيات النوى في غشاء البلازما.

مخطط عام لمركب نازعة هيدروجين السكسينات الميتوكوندريا (المصدر: Myself ، بناءً على Fvasconcellos vectorization. / Public domain ، عبر ويكيميديا ​​كومنز)

تمت دراسة مركب نازعة هيدروجين السكسينات ، الذي تم اكتشافه حوالي عام 1910 وتم تنقيته لأول مرة في عام 1954 بواسطة سينجر وكيرني ، على نطاق واسع لعدة أسباب:

- يعمل في كل من دورة كريبس (دورة حامض الستريك أو دورة حمض الكربوكسيليك) وفي سلسلة نقل الإلكترون (يحفز أكسدة السكسينات إلى فومارات)

- يتم تنظيم نشاطها بواسطة المنشطات والمثبطات المختلفة و

- مركب مرتبط بـ: الحديد غير مرتبط بمجموعة الهيم ، والكبريت المتغير وفلافين الأدينين ثنائي النوكليوتيدات (FAD)

يتم ترميزه بواسطة الجينوم النووي وقد ثبت أن الطفرات في الجينات الأربعة التي تشفر كل من وحداتها الفرعية (A و B و C و D) تؤدي إلى صور سريرية مختلفة ، أي أنها يمكن أن تكون سلبية تمامًا من وجهة النظر للسلامة الجسدية للبشر.

بناء

يتكون معقد إنزيم نازعة هيدروجين السكسينات من أربع وحدات فرعية (heterotetramer) مشفرة بواسطة الجينوم النووي ، مما يجعله مجمع الفسفرة المؤكسد الوحيد في سلسلة نقل الإلكترون الذي لا يحتوي على أي وحدات فرعية مشفرة بواسطة جينوم الميتوكوندريا.

علاوة على ذلك ، هذا المركب هو الوحيد الذي لا يضخ البروتونات عبر غشاء الميتوكوندريا الداخلي أثناء عمله التحفيزي.

وفقًا للدراسات التي أجريت على أساس المركب الأنزيمي لخلايا قلب الخنازير ، فإن مركب نازعة هيدروجين السكسينات يتكون من:

- و ماء " رئيس " التي تمتد من غشاء الميتوكوندريا الداخلية في مصفوفة الميتوكوندريا و

- و مسعور " ذيل " مضمن في غشاء الميتوكوندريا الداخلية والتي تحتوي على شريحة صغيرة أن المشاريع في الفضاء intermembrane القابلة للذوبان في الحبيبات الخيطية

هيكل مركب نازعة هيدروجين السكسينات (المصدر: Zephyris في اللغة الإنجليزية Wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) عبر Wikimedia Commons)

هيكل الجزء المحبة للماء

يتكون الرأس المحب للماء من الوحدات الفرعية SdhA (70 كيلو دالتون) و SdhB (27 كيلو دالتون) (Sdh1 و Sdh2 في الخميرة) وهذا يشتمل على المركز التحفيزي للمجمع.

تحتوي الوحدات الفرعية SdhA و SdhB على عوامل مساعدة الأكسدة والاختزال التي تشارك في نقل الإلكترونات نحو ubiquinone (الإنزيم المساعد Q10 ، وهو جزيء ينقل الإلكترونات بين المجمعات التنفسية I و II و III).

تحتوي الوحدة الفرعية SdhA على العامل المساعد FAD (وهو أنزيم يشارك في تفاعلات تقليل الأكسدة) مرتبطًا تساهميًا بهيكلها ، مباشرة في موقع الارتباط للسكسينات (الركيزة الرئيسية للإنزيم).

تحتوي الوحدة الفرعية SdhB على 3 مراكز حديد وكبريت (Fe-S) تتوسط في نقل الإلكترونات إلى ubiquinone. أحد المراكز ، 2Fe-2S ، قريب من موقع FAD للوحدة الفرعية SdhA والأخرى (4Fe-4S و 3Fe-4S) مجاورة للأولى.

بشكل ملحوظ ، تشير الدراسات الهيكلية إلى أن الوحدة الفرعية SdhB تشكل الواجهة بين المجال التحفيزي المحب للماء ومجال الغشاء "المرساة" (الكارهة للماء) للمجمع.

هيكل الجزء الكارهة للماء

يتكون مجال الغشاء للمجمع ، كما هو مذكور ، من وحدات فرعية SdhC (15 كيلو دالتون) و SdhD (12-13 كيلو دالتون) (Sdh3 و Sdh4 في الخميرة) ، وهي بروتينات غشائية متكاملة يتكون كل منها من 3 حلزون عبر الغشاء..

يحتوي هذا المجال على جزء heme b متصل بالواجهة بين الوحدات الفرعية SdhC و SdhD ، حيث يوفر كل منهما واحدًا من بروابط الهيستيدين التي تربطهما معًا.

تم اكتشاف موقعين ملزمين للأوبيكوينون في هذا الإنزيم: أحدهما ذو تقارب عالٍ والآخر ذو تقارب منخفض.

يواجه الموقع عالي التقارب ، المعروف باسم Qp (p للداني) مصفوفة الميتوكوندريا ويتكون من مخلفات الأحماض الأمينية المحددة الموجودة في الوحدات الفرعية SdhB و SdhC و SdhD.

يقع موقع التقارب المنخفض ، الذي يُطلق عليه أيضًا Qd (d من أجل البعيد) ، في جزء من غشاء الميتوكوندريا الداخلي حيث يتم إدخال المعقد ، أقرب إلى الفضاء بين الغشاء ، أي أبعد من مصفوفة العضية.

بشكل عام ، يحتوي المركب الكلي على وزن جزيئي يقارب 200 كيلو دالتون وقد تم تحديد نسبة 4.2-5.0 نانومولات من الفلافين لكل مليغرام من البروتين و 2-4 جم من الحديد لكل مول من الفلافين.

وظيفة

يلعب مركب نازعة هيدروجين السكسينات الإنزيمي دورًا مهمًا في الميتوكوندريا ، حيث إنه لا يشارك فقط في دورة كريبس (حيث يشارك في تحلل الأسيتيل- CoA) ، ولكنه أيضًا جزء من السلسلة التنفسية ، وهو أمر ضروري لإنتاج الطاقة في شكل ATP.

بمعنى آخر ، إنه إنزيم رئيسي لعملية التمثيل الغذائي الوسيطة وإنتاج ATP الهوائي.

- مسئول عن أكسدة السكسينات للفومارات في دورة حامض الستريك

- يغذي المركب الثالث من سلسلة نقل الإلكترونات بالإلكترونات المشتقة من أكسدة السكسينات مما يساعد على تقليل الأكسجين وتكوين الماء

- يولد نقل الإلكترون تدرجًا كهروكيميائيًا عبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا ، والذي يُفضل تخليق ATP

بدلاً من ذلك ، يمكن استخدام الإلكترونات لتقليل الجزيئات من تجمع يوبيكوينون ، مما ينتج عنه مكافئات الاختزال اللازمة لتقليل الأنيونات الفائقة التي تنشأ من نفس السلسلة التنفسية أو التي تأتي من مصادر خارجية.

مجمع Succinate Dehydrogenase (المصدر: Johnhfst / Public domain ، عبر ويكيميديا ​​كومنز)

كيف يعمل؟

ترتبط الوحدة الفرعية A للمركب (الذي يرتبط تساهميًا بالإنزيم المساعد FAD) بالركائز ، الفومارات والسكسينات ، بالإضافة إلى منظماتها الفسيولوجية ، oxaloacetate (مثبط تنافسي) و ATP.

يزيح ATP الرابطة بين oxaloacetate ومركب SDH ، ثم يتم نقل الإلكترونات التي "يتم تمريرها" من السكسينات إلى الوحدة الفرعية SdhA إلى مجموعات ذرات الحديد والكبريت الموجودة في الوحدة الفرعية SdhB عن طريق أنزيم FAD.

من الوحدة الفرعية B ، تصل هذه الإلكترونات إلى مواقع heme b للوحدات الفرعية SdhC و SdhD ، حيث يتم "توصيلها" إلى الإنزيمات المساعدة للكينون من خلال مواقع ربط الكينون الخاصة بها.

يقترن تدفق الإلكترون من السكسينات عبر هذه الناقلات إلى المستقبل النهائي ، وهو الأكسجين ، بتركيب 1.5 جزيء ATP لكل زوج إلكترون من خلال الفسفرة المرتبطة بالسلسلة التنفسية.

عيوب الانزيم

تم الإبلاغ عن حدوث طفرات في الجين الذي يشفر الوحدة الفرعية A لمركب نازعة هيدروجين السكسينات تسبب اعتلالات دماغية أثناء الطفولة ، بينما ارتبطت الطفرات في الجينات التي تشفر الوحدات الفرعية B و C و D بتكوين الورم.

اللائحة

نشاط المجمع نازعة سكسينات يمكن ينظمها التعديلات بعد متعدية مثل الفسفرة و أستلة ، على الرغم من تثبيط موقع نشط يمكن أيضا أن تحدث.

يمكن أن يقلل أستلة بعض بقايا اللايسين من نشاط هذا الإنزيم ويتم تنفيذ هذه العملية بواسطة إنزيم ديستيلاز المعروف باسم SIRT3 ؛ الفسفرة لها نفس التأثير على الإنزيم.

وبالإضافة إلى هذه التعديلات، وينظم مجمع SDH أيضا وسيطة من دورة كريبس، وتحديدا أوكسالوآسيتات و السكسينات. Oxaloacetate هو مثبط قوي ، في حين أن السكسينات يفضل تفكك oxaloacetate ، ويعمل كمنشط.

نقص هيدروجيناز سكسينات

نقص هيدروجيناز سكسينات هو شذوذ أو اضطراب في سلسلة الجهاز التنفسي للميتوكوندريا. يحدث هذا النقص بسبب طفرات في جينات SDHA (أو SDHAF1) و SDHB و SDHC و SDHD.

أظهرت التحقيقات المختلفة طفرات متماثلة اللواقح ومتغايرة الزيجوت في هذه الجينات ، وخاصة SDHA. تؤدي الطفرات في هذه الجينات إلى استبدالات للأحماض الأمينية في البروتين (في أي من الوحدات الفرعية SDHA أو B أو C أو D) ، أو تكوِّد بروتينات قصيرة بشكل غير طبيعي.

وبالتالي ، فإن بدائل الأحماض الأمينية وتشفيرات البروتين القصيرة بشكل غير طبيعي تؤدي إلى اضطرابات أو تغيرات في إنزيم SDH ، مما يتسبب في فشل القدرة المثلى للميتوكوندريا على إنتاج الطاقة. هذا ما يسميه العلماء اضطراب السلسلة التنفسية للميتوكوندريا.

يمكن التعبير عن هذا الاضطراب ظاهريًا في البشر بعدة طرق. أشهرها: قصور أو نقص في تطوير اللغة ، شلل رباعي تشنجي ، تقلصات عضلية لا إرادية (خلل التوتر العضلي) ، ضعف العضلات ، واعتلال عضلة القلب ، من بين مشاكل أخرى ذات صلة.

قد يصاب بعض المرضى الذين يعانون من نقص نازعة هيدروجين السكسينات بمرض لي أو متلازمة كيرنز ساير.

كيف يتم الكشف عن نقص هيدروجين سكسينات؟

تشير بعض الدراسات إلى استخدام الاختبارات والتحاليل الكيميائية النسيجية النوعية ، وكذلك التحليلات الكيميائية الحيوية الإنزيمية الكمية للسلسلة التنفسية. يقترح آخرون من جانبهم تضخيمًا كاملاً عن طريق تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) لإكسونات الوحدات الفرعية قيد الدراسة ثم التسلسل المعني.

دورة حمض الكربوكسيل (دورة كريبس). مأخوذة وتحرير من: Narayanese و WikiUserPedia و YassineMrabet و TotoBaggins (ترجم إلى الإسبانية بواسطة أليخاندرو بورتو).

الأمراض ذات الصلة

هناك عدد كبير من التعبيرات المظهرية الناتجة عن اضطرابات سلسلة الجهاز التنفسي للميتوكوندريا ، بسبب نقص نازعة هيدروجين السكسينات. ومع ذلك ، عندما يتعلق الأمر بالمتلازمات أو الأمراض ، تتم مناقشة ما يلي.

متلازمة لي

إنه مرض عصبي تدريجي ، يرتبط بطفرات في الجينوم النووي (في هذه الحالة من نازعة هيدروجين السكسينات) ، والتي تؤثر على معقد البيروفات-ديهيدروجينيز حتى مسار الفسفرة المؤكسدة.

تظهر الأعراض قبل السنة الأولى من عمر الفرد ، ولكن في الحالات غير النمطية ، لوحظت الأعراض الأولى خلال فترة المراهقة.

من بين الأعراض الأكثر شيوعًا: نقص التوتر مع فقدان التحكم في الرأس ، والحركات اللاإرادية ، والقيء المتكرر ، ومشاكل الجهاز التنفسي ، وعدم القدرة على تحريك مقلة العين ، والعلامات الهرمية وخارج الهرمية وغيرها. النوبات ليست شائعة جدًا.

من الممكن اكتشاف المرض في التشخيصات السابقة للولادة. لا يوجد علاج معروف أو علاج محدد ، لكن بعض المتخصصين يقترحون علاجات بفيتامينات أو عوامل مساعدة معينة.

ورم انسجة الجهاز الهضمي (GIST)

يُعرف باسم GIST ، وهو نوع من أورام الجهاز الهضمي ، والذي يتطور عادةً في مناطق مثل المعدة أو الأمعاء الدقيقة. يُعتقد أن سبب ذلك يرجع إلى مجموعة معينة من الخلايا عالية التخصص تسمى خلايا ICC أو الخلايا الخلالية لـ Cajal.

اعتبارات أخرى حول سبب GISTs هي الطفرات في أنواع معينة من الجينات ، والتي وفقًا لبعض المؤلفين تسبب 90 ٪ من الأورام. الجينات المعنية هي: جينات KIT و PDGFRA و succinate dehydrogenase (SDH) - ناقصة.

إنزيم نازعة هيدروجين السكسينات (SDH) - يحدث النقص بشكل رئيسي عند النساء الشابات ، وينتج أورامًا في المعدة ، وغالبًا ما ينتقل إلى العقد الليمفاوية. تحدث نسبة صغيرة عند الأطفال ، وفي معظم الحالات ، يرجع ذلك إلى عدم وجود تعبير عن الوحدة الفرعية SDHB.

متلازمة كيرنز ساير

لقد تم تحديد أن بعض المرضى الذين يعانون من نقص هيدروجيناز السكسينات قد يظهرون متلازمة كيرنز ساير. يرتبط هذا المرض باضطرابات الميتوكوندريا ، ويتميز بغياب حركة مقل العيون.

السمات الأخرى لهذا المرض هي التهاب الشبكية الصباغي ، والصمم ، واعتلال عضلة القلب ، واضطرابات الجهاز العصبي المركزي. عادة ما تظهر هذه الأعراض قبل بلوغ المريض سن العشرين. لا يوجد تشخيص معروف قبل الولادة لهذه الحالة.

كما لا يوجد علاج معروف لهذا المرض. العلاج ملطف ، أي أنه يعمل فقط على تقليل آثار المرض وليس علاجه. من ناحية أخرى ، على الرغم من أن ذلك يعتمد على عدد الأعضاء المصابة والعناية الطبية التي يتم تلقيها ، إلا أن متوسط ​​العمر المتوقع طبيعي نسبيًا.

المراجع

1. أكريل ، بكالوريوس ، كيرني ، إي بي ، آند سنجر ، تي بي (1978). نازعة هيدروجين سكسينات الثدييات. في طرق في علم الإنزيمات (المجلد. 53 ، ص 466-483). الصحافة الأكاديمية.
2. Brière، JJ، Favier، J.، Gouzzi، VE، Djouadi، F.، Benit، P.، Gimenez، AP، & Rustin، P. (2005). نقص هيدروجيناز سكسينات في الإنسان. علوم الحياة الخلوية والجزيئية CMLS، 62 (19-20) ، 2317-2324.
3. Cecchini ، G. ، Schröder ، I. ، Gunsalus ، RP ، & Maklashina ، E. (2002). إنزيم نازعة هيدروجين سكسينات وفومارات اختزال من الإشريكية القولونية. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الطاقة الحيوية ، 1553 (1-2) ، 140-157.
4. هاتفي ، واي. ، وديفيز ، كا (1971). نازعة هيدروجين السكسينات. 1. التنقية ، والخصائص الجزيئية ، والبنية التحتية. الكيمياء الحيوية، 10 (13) ، 2509-2516.
5. Hederstedt ، LARS ، & Rutberg ، LARS (1981). إنزيم نازعة هيدروجين السكسينات - مراجعة مقارنة. المراجعات الميكروبيولوجية، 45 (4) ، 542.
6. نيلسون ، DL ، Lehninger ، AL ، & Cox ، MM (2008). مبادئ Lehninger للكيمياء الحيوية. ماكميلان.
7. روتر ، جيه ، وينج ، دكتور ، آند شيفمان ، دينار (2010). إنزيم نازعة هيدروجين السكسينات - التجميع والتنظيم والدور في الأمراض التي تصيب الإنسان. الميتوكوندريا ، 10 (4) ، 393-401.