و inflammasome عبارة عن مجمع يتألف من العديد من المجالات البروتين الموجود في العصارة الخلوية الخلية، وظيفتها لتكون بمثابة مستقبلات وأجهزة استشعار لنظام المناعة الفطري. هذه المنصة عبارة عن حاجز دفاعي ضد دخول الكائنات الدقيقة المسببة للأمراض ، والتي تؤدي إلى استجابة التهابية بوساطة تنشيط كاسباس -1.
تشير عدة دراسات أجريت على الفئران إلى دور الجسيم الملتهب في ظهور أمراض خطيرة على الصحة العامة. لهذا السبب ، تمت دراسة تطوير الأدوية التي تؤثر على الجسيم الملتهب لتحسين الأمراض الالتهابية.
-
هيكل الملتهب. بقلم هايتاو جو ، من ويكيميديا كومنز.
تسبب الالتهابات الالتهابية ، وأمراض المناعة الذاتية ، والأمراض التنكسية العصبية ، مثل التصلب المتعدد ، والزهايمر ، وباركنسون. وكذلك الاضطرابات الأيضية مثل تصلب الشرايين والسكري من النوع الثاني والسمنة.
تم اكتشافه بواسطة مجموعة من الباحثين تحت إشراف الدكتور Tschopp (Martinon 2002). يرجع تكوين هذا الهيكل إلى تحريض الاستجابة المناعية ، والغرض منها هو القضاء على الكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض أو العمل كمستشعر ومنشط لعمليات الالتهاب الخلوي.
ينتج عن تجميع هذه المنصة تحفيز procaspase-1 أو procaspase-11 ، مما يؤدي بعد ذلك إلى تكوين caspase-1 و caspase-11. تؤدي هذه الأحداث إلى إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات من نوع إنترلوكين 1 ، وتسمى إنترلوكين 1 بيتا (IL-1β) وإنترلوكين 18 (IL-18) ، والتي تأتي من proIL-1β و proIL-18.
إن الجسيمات الالتهابية هي هياكل مهمة ، يتم تنشيطها بواسطة مجموعة متنوعة من PAMPs (الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة) و DAMPs (الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر). أنها تحفز الانقسام وإطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات انترلوكين 1 بيتا (IL-1β) وانترلوكين 18 (IL-18). يتم تشكيلها بواسطة مستقبل مجال ربط النوكليوتيدات (NLR) أو AIM2 و ASC و caspase-1.
تفعيل الجسيم الملتهب
الالتهاب هو جنود يظهرون في العصارة الخلوية. يرجع هذا النوع من الاستجابة إلى وجود عوامل مشبوهة مثل PAMPs و DAMPs (Lamkanfi et al ، 2014). يؤدي تنشيط مستقبلات عائلة مجال ربط النوكليوتيدات السيتوبلازمية (NLR) إلى المجمع.
بعض الأمثلة هي NLRP1 و NLRP3 و NLRC4 ، بالإضافة إلى مستقبلات أخرى مثل ما يسمى الغائب في سرطان الجلد 2 (AIM2). ضمن هذه المجموعة ، فإن الجسيم الملتهب الذي تم تقييمه بدرجة أكبر هو NLRP3 ، نظرًا لأهميته الفيزيولوجية المرضية الكبيرة في العمليات المعدية والالتهابية. يشارك أيضًا بروتين المحول ASC وبروتين المستجيب كاسباس -1.
ولادة NLRP3
ينشأ الجسيم الالتهابي NLRP3 استجابة لمجموعة من الإشارات التي يمكن أن تكون مكونات بكتيرية أو فطرية أو أولية أو فيروسية. بالإضافة إلى عوامل أخرى مثل الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) ، والسيليكا ، وحمض البوليك ، وبعض السموم المسببة للمسام ، من بين أشياء أخرى كثيرة (Halle 2008). يظهر هيكل NLRP3 في الشكل 1.
يتم تنشيط الجسيم الملتهب NLRP3 عن طريق إشارات مختلفة ، تشبه الألعاب النارية ، والتي تشير إلى هذا الهيكل لبدء العمل. ومن الأمثلة على ذلك خروج البوتاسيوم من الخلية ، وإنتاج المكونات التفاعلية للأكسجين في الميتوكوندريا (ROS) ، وإطلاق الكارديوليبين ، والحمض النووي للميتوكوندريا أو الكاتيبسين.
الإشارات الجزيئية المتعلقة بالكائنات الدقيقة المسببة للأمراض (PAMP) أو المسببة للخطر (DAMP) ، والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات (مثل TNF-α ، IL-1β ، IL-6 ، IL-18) ، توقظ NF-kB. هذه هي إشارة تنشيط الجسم الملتهب NLRP3. إنه يحث على إنتاج NLRP3 و pro-IL1β و pro-IL-18 ، والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل IL-6 و IL-8 و TNF-α وغيرها.
تخبر إشارة لاحقة أن جسم NLRP3 الملتهب يتجمع بحيث يظهر مجمع NLRP3 / ASC / Pro-caspase-1 ، لإبلاغ caspase-1 بأنه يجب تنشيطه. تحث الخطوة اللاحقة المؤيدة لـ IL-1β و pro-IL-18 على النضج و IL-1β و IL-18 تنشأ في أشكالها النشطة.
IL-1β و IL-18 هما سيتوكينات تدعم العملية الالتهابية. أيضًا ، بالتزامن مع هذه الأحداث ، قد يظهر موت الخلايا المبرمج و piroptosis.
-
نماذج تنشيط NLRP3. بواسطة Rjoo317 ، من ويكيميديا كومنز.
وظائف الجسيم الملتهب
تم العثور على NLRP3 الالتهاب في البلاعم ، وحيدات ، والخلايا التغصنية ، والعدلات. يمكن أن يكون ملاكًا عندما يهاجم العوامل المعدية عن طريق تنشيط العملية الالتهابية. أو على العكس من ذلك ، شيطان يمكن أن يحفز تطور الأمراض المختلفة. يحدث هذا بسبب التنشيط غير المنضبط وغير المنضبط عندما يتأثر تنظيمه.
الجسيم الملتهب هو الفاعل الرئيسي في أحداث فسيولوجيا وأمراض بعض الأمراض. وقد لوحظ أنه متورط في الأمراض المرتبطة بالالتهابات. على سبيل المثال ، مرض السكري من النوع 2 وتصلب الشرايين (Duewell et al ، 2010).
تظهر بعض الدراسات أن متلازمات الالتهاب الذاتي ناتجة عن مشاكل في تنظيم NLPR3 ، والتي تسبب التهابًا مزمنًا شديد العمق وغير منظم ، ويبدو أنه مرتبط بإنتاج IL-1β. باستخدام مضادات هذا السيتوكين ، يقلل المرض من آثاره الضارة على الأفراد المصابين (Meinzer et al ، 2011).
دور الجراثيم الالتهابية في تطور الأمراض
أظهرت بعض الأبحاث أن الجراثيم الالتهابية مهمة في الضرر الناتج عن أمراض الكبد. Imaeda et al. (2009) تشير إلى أن NLRP3 الالتهاب يعمل في السمية الكبدية لأسيتامينوفين. لاحظت هذه الدراسات أن الفئران المعالجة بأسيتامينوفين ونقص NLRP3 لديها معدل وفيات أقل.
يعمل الجزء الالتهابي NLRP3 كمنظم للتوازن المعوي عن طريق تعديل الاستجابة المناعية للميكروبات المعوية. في الفئران التي تعاني من نقص NLRP3 ، يتغير مقدار ونوع الجراثيم (Dupaul-Chicoine et al ، 2010).
في الختام ، يمكن للجسيم الملتهب أن يعمل على الجانب الجيد كمنصة جزيئية تهاجم العدوى ، وكذلك على الجانب المظلم كمنشط لمرض باركنسون أو ألزهايمر أو داء السكري من النوع 2 أو تصلب الشرايين ، على سبيل المثال لا الحصر.
المراجع
- Strowig، T.، Henao-Mejia، J.، Elinav، E. & Flavell، R. (2012). الالتهابات في الصحة والمرض. طبيعة 481، 278-286.
- مارتنون ف ، بيرنز ك ، تشوب ج. (2002). الجسيم الملتهب: منصة جزيئية تؤدي إلى تنشيط الكاسبيسات الالتهابية ومعالجة برويل بيتا. خلية مول ، 10: 417-426.
- Guo H، Callaway JB، Ting JP. (2015). الالتهابات: آلية العمل ، والدور في المرض ، والعلاجات. نات ميد ، 21 (7): 677-687.
- Lamkanfi، M. & Dixit، VM (2014). آليات ووظائف الجروح الالتهابية. الخلية ، 157 ، 1013-1022.
- Halle A و Hornung V و Petzold GC و Stewart CR و Monks BG و Reinheckel T و Fitzgerald KA و Latz E و Moore KJ و Golenbock DT. (2008). يشارك الجسيم الملتهب NALP3 في الاستجابة المناعية الفطرية لأميلويد بيتا. نات إمونول ، 9: 857-865.
- Duewell P ، Kono H ، Rayner KJ ، Sirois CM ، Vladimer G ، Bauernfeind FG ، et al. (2010). إن الجسيمات الالتهابية NLRP3 مطلوبة لتصلب الشرايين وتنشط بواسطة بلورات الكوليسترول. الطبيعة ، 464 (7293): 1357-1361.
- Meinzer U ، Quartier P ، Alexandra JF ، Hentgen V ، Retornaz F ، Koné-Paut I. (2011). Interleukin-1 يستهدف الأدوية في حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية: سلسلة حالة ومراجعة للأدبيات. سيمين التهاب المفاصل الرومات 41 (2): 265-271.
- Dupaul-Chicoine J و Yeretssian G و Doiron K و Bergstrom KS و McIntire CR و LeBlanc PM وآخرون. (2010). السيطرة على التوازن المعوي والتهاب القولون وسرطان القولون والمستقيم المرتبط بالتهاب القولون والمستقيم عن طريق الكاسبيسات الالتهابية. مناعة ، 32: 367-78. دوى: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012