- بناء
- على المستوى الجيني
- على مستوى البروتين
- آلية العمل
- تقاطع في النوع الأول من المستقبلات
- مستقبلات النوع الثاني
- وظيفة
- مثبطات
- مثبطات "طبيعية" غير دوائية
- المراجع
و عامل نخر الورم (TNF)، المعروف أيضا باسم cachectin، هو بروتين ينتج بشكل طبيعي في البالعات أو الضامة في الجسم البشري وغيرها من الحيوانات الثديية. إنه سيتوكين مهم للغاية يشارك في كل من العمليات الفسيولوجية الطبيعية وفي مجموعة متنوعة من العمليات المرضية للجسم.
يعود اكتشافه إلى ما يزيد قليلاً عن 100 عام ، عندما استخدم دبليو كولي المستخلصات البكتيرية الخام لعلاج الأورام لدى مرضى مختلفين ووجد أن هذه المستخلصات لديها القدرة على إحداث نخر لهذه الأورام ، في نفس الوقت الذي تسببوا فيه في حدوث تفاعل التهابي جهازي في المرضى.
عامل نخر ورم الفأر ألفا (المصدر: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) عبر ويكيميديا كومنز)
تم تحديد المحفز الرئيسي "المؤيد للالتهابات" الذي تنشطه المستخلصات البكتيرية التي استخدمها كولي في عام 1975 ، عندما تم إثبات أن عامل البروتين في مصل المرضى المعالجين تسبب في تحلل الورم ، ومنه الاسم الذي يحدد هذه المجموعة من البروتينات (TNF-α).
بعد حوالي 10 سنوات ، في عام 1984 ، تم عزل وتمييز جين "عامل نخر الورم" ، وفي نفس التاريخ تم عزل وتنقية بروتين آخر مماثل في الخلايا اللمفاوية التائية ، والذي كان يسمى "T alpha lymphotoxin" (TLα) ، والذي تمت إعادة تسميته لاحقًا بعامل TNF-.
في الوقت الحاضر ، تم تعريف العديد من البروتينات المشابهة لعامل نخر الورم الموصوف في الأصل ، والتي تشكل عائلة TNF من البروتينات (نوع عامل نخر الورم) والتي تشمل بروتينات TNF-α و TNF-β و CD40 ligand (CD40L) ، يجند فاس (FasL) وغيرها الكثير.
بناء
على المستوى الجيني
تم العثور على الترميز الجيني لبروتين TNF-α في الكروموسوم 6 (كروموسوم 17 في القوارض) ويسبق الترميز الوحيد لبروتين TNF-السابق في كلتا الحالتين (البشر والقوارض). تم العثور على هذين الجينين في نسخة واحدة ويبلغ حجمهما حوالي 3 كيلو بايت.
في ضوء حقيقة أن التسلسل المقابل لمنطقة المروج لجين TNF-α له عدة مواقع ربط لعامل النسخ المعروف باسم "العامل النووي كابا ب" (NF-κB) ، يرى العديد من المؤلفين أن تعبيره يعتمد على هذا عامل.
من ناحية أخرى ، تحتوي منطقة المحفز لجين TNF-β على تسلسل ربط لبروتين آخر يُعرف باسم "High Mobility Group 1" (HMG-1).
على مستوى البروتين
تم وصف شكلين من عامل نخر الورم ألفا ، أحدهما مرتبط بالغشاء (mTNF-α) والآخر قابل للذوبان دائمًا (sTNF-α). من ناحية أخرى ، يوجد عامل نخر الورم بيتا فقط في شكل قابل للذوبان (sTNF-β).
في البشر ، يتكون الشكل الغشائي لـ TNF-α من عديد ببتيد يحتوي على ما يزيد قليلاً عن 150 من بقايا الأحماض الأمينية ، والتي ترتبط بتسلسل "قائد" مكون من 76 حمضًا أمينيًا إضافيًا. لها وزن جزيئي ظاهر يبلغ حوالي 26 كيلو دالتون.
يحدث انتقال هذا البروتين نحو الغشاء أثناء تركيبه ويتم "تحويل" هذا الشكل إلى شكل قابل للذوبان (17 كيلو دالتون) بواسطة إنزيم يُعرف باسم "إنزيم تحويل TNF-α" ، وهو قادر على تحويل mTNF-α إلى sTNF -α.
آلية العمل
تمارس البروتينات التي تنتمي إلى مجموعة عامل نخر الورم (TNF) وظائفها بشكل أساسي بفضل ارتباطها بمستقبلات محددة في خلايا جسم الإنسان والحيوانات الأخرى.
هناك نوعان من المستقبلات لبروتينات TNF على أغشية البلازما لمعظم الخلايا في الجسم ، باستثناء خلايا الدم الحمراء: مستقبلات النوع الأول (TNFR-55) ومستقبلات النوع الثاني (TNFR-75).
كلا النوعين من المستقبلات يشتركان في تماثل بنيوي فيما يتعلق بموقع الارتباط خارج الخلية لبروتينات عامل نخر الورم وأيضًا يرتبط بهما مع تقارب مكافئ. وهي تختلف ، إذن ، في مسارات الإشارات داخل الخلايا التي تنشطها بمجرد حدوث عملية ربط مستقبلات الترابط.
موت الخلية أو بقائها بوساطة بروتينات عامل نخر الورم. يظهر مسار موت الخلايا المبرمج على الجانب الأيسر من الرسم البياني ومسار "النجاة" على اليمين (المصدر: Masmudur M. Rahman، Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) عبر Wikimedia Commons)
يعزز تفاعل مستقبلات اللجند مع أي من مستقبلاته ارتباط ثلاثة مستقبلات بأداة تقليم TNF-α قابلة للذوبان (تقليم المستقبلات) ، وهذا التفاعل يؤدي إلى استجابات خلوية حتى عندما تكون 10٪ فقط من المستقبلات مشغولة.
تقاطع في النوع الأول من المستقبلات
يعمل ارتباط Ligand-receptor مع مستقبلات النوع I كـ "منصة تجنيد" لبروتينات الإشارة الأخرى في المجالات العصارية الخلوية للمستقبلات (الجزء الداخلي). من بين هذه البروتينات ، أول ما "يصل" هو البروتين TRADD أو البروتين مع مجال الموت المرتبط بمستقبلات TNFR-1 (بروتين مجال الموت المرتبط بـ TNFR-1).
مسار إشارات TNFR1. تمثل الخطوط الرمادية المتقطعة خطوات متعددة.
بعد ذلك ، يتم تجنيد ثلاثة وسطاء إضافيين: البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 (RIP1) ، وبروتين مجال الموت المرتبط بـ FAS (FADD) و العامل 2 المرتبط بمستقبلات TNF (TRAF2 ، عامل مرتبط بمستقبلات TNF 2).
مستقبلات النوع الثاني
عندما يرتبط TNF بمستقبلات من النوع II ، ينتج عن ذلك التوظيف المباشر لبروتين TRAF2 ، والذي يقوم بدوره بتجنيد بروتين TRAF1. تعمل هذه البروتينات على تنشيط مسارات بروتين MAPK (بروتين كيناز Mitogen-activated) ، وهو أمر مهم للغاية من وجهة نظر الإشارات داخل الخلايا في حقيقيات النوى.
ترتبط العديد من مسارات الإشارات التي يتم تنشيطها بعد ارتباط عوامل عامل نخر الورم بمستقبلاتها أيضًا بتنشيط عوامل نسخ معينة ، والتي تؤدي إلى استجابات شائعة تم وصفها بأنها "تأثيرات" بيولوجية لبروتينات عامل نخر الورم..
وظيفة
يتم إنتاج بروتين TNF-α بشكل أساسي عن طريق الضامة في الجهاز المناعي ، بينما يتم إنتاج بروتين TNF-بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية ، ومع ذلك ، فقد ثبت أن الخلايا الأخرى في الجسم تنتج هذه العوامل أيضًا ، وإن كان بدرجة أقل.
تمت دراسة عامل نخر الورم على نطاق واسع لآثاره في العمليات الفسيولوجية الطبيعية ، وكذلك في العمليات المرضية الالتهابية الحادة والمزمنة ، وأمراض المناعة الذاتية ، والعمليات الالتهابية المتعلقة بأنواع مختلفة من السرطان.
ترتبط هذه البروتينات بفقدان الوزن السريع في المرضى الذين يعانون من الالتهابات البكتيرية الحادة والسرطان و "الصدمة" الإنتانية.
تم وصف ثلاثة أنشطة بيولوجية مختلفة لعامل نخر الورم:
- السمية الخلوية ضد الخلايا السرطانية
- تثبيط ليباز البروتين الشحمي (LPL) و
- الحد من إمكانات الراحة لغشاء الخلايا العضلية (خلايا العضلات).
يعزز الشكل الغشائي لـ TNF-α السمية الخلوية وقد تورط في أنشطة paracrine لـ TNF في بعض الأنسجة.
عندما يُنظر إلى محفز مثل السموم الداخلية البكتيرية ، فإن هذا الشكل ينقسم بروتينيًا إلى بولي ببتيد أقصر (17 كيلو دالتون) ، والذي يمكن أن يرتبط بشكل غير تساهمي مع ثلاثة عديدات ببتيدات أخرى متساوية وتشكيل قاطع على شكل جرس يتوافق مع الشكل الأقصر. عامل نخر الورم النشط في مصل الدم وسوائل الجسم الأخرى.
من بين وظائفها البيولوجية ، يمكن لبروتينات عامل نخر الورم أن تساهم أيضًا في تنشيط وهجرة الخلايا الليمفاوية والكريات البيض ، فضلاً عن تعزيز تكاثر الخلايا والتمايز والاستماتة.
مثبطات
يصف العديد من الأطباء المعالجين مثبطات بروتين TNF للمرضى الذين يعانون من أمراض المناعة الذاتية (العلاج بمضادات TNF). تشمل هذه المواد: إنفليكسيماب ، إيتانيرسيبت ، أداليموماب ، غوليموماب ، سيرتوليزوماب بيغول.
الشكل الأكثر شيوعًا للاستخدام هو الحقن تحت الجلد في الفخذين أو البطن ، وحتى الحقن الوريدي المباشر يمارس. على الرغم من مدى قدرة بعض هذه المواد على مساعدة بعض المرضى ، إلا أن هناك بعض الآثار الضارة المرتبطة باستخدامها ، بما في ذلك زيادة خطر الإصابة بالعدوى مثل السل أو غيرها من الالتهابات الفطرية.
مثبطات "طبيعية" غير دوائية
تم اكتشاف بعض الأجزاء "المقطوعة" من المستقبلات الغشائية لبروتينات عامل نخر الورم (النوع الأول والنوع الثاني) أيضًا بالبروتينات المرتبطة بعامل نخر الورم (TNF-BPs ، بروتينات عامل نخر الورم) في بول المرضى الذين يعانون من السرطان أو الإيدز أو تعفن الدم.
في بعض الحالات ، تثبط هذه الشظايا أو تحيد نشاط بروتينات عامل نخر الورم ، لأنها تمنع تفاعل مستقبلات اللجند.
تم اكتشاف مثبطات "طبيعية" أخرى لبروتينات عامل نخر الورم في بعض المنتجات النباتية المشتقة من الكركم والرمان ، على الرغم من استمرار الدراسات حول هذا الموضوع.
المراجع
- باود ، ف. ، وكارين م. (2001). نقل الإشارة بواسطة عامل نخر الورم وأقاربه. الاتجاهات في بيولوجيا الخلية، 11 (9) ، 372-377.
- تشو ، WM (2013). ورم نخر العامل. رسائل السرطان ، 328 (2) ، 222-225.
- Kalliolias ، GD ، & Ivashkiv ، LB (2016). علم الأحياء TNF والآليات المسببة للأمراض والاستراتيجيات العلاجية الناشئة. مراجعات الطبيعة لأمراض الروماتيزم، 12 (1) ، 49.
- ليز ، ك. ، كوزاويشكا ، أو. مثبطات عامل نخر الورم - حالة المعرفة. محفوظات العلوم الطبية: AMS، 10 (6)، 1175.
- Tracey، MD، KJ، & Cerami، Ph.D، A. (1994). عامل نخر الورم: سيتوكين متعدد الاتجاهات وهدف علاجي. المراجعة السنوية للطب، 45 (1) ، 491-503.
- Wu، H.، & Hymowitz، SG (2010). هيكل ووظيفة عامل نخر الورم (TNF) على سطح الخلية. في كتيب إشارات الخلايا (ص 265-275). الصحافة الأكاديمية.