INCRETINS: أنواعها وهيكلها ووظائفها وآلية عملها - مادة الاحياء - 2025

و incretins هي الهرمونات التي تحفز إفراز المعدة والأمعاء من تركيزات الفسيولوجية للأنسولين. يستخدم المصطلح حاليًا للإشارة إلى نوعين مختلفين من الهرمونات المعوية ، والتي لها أسماء فنية مختلفة: GIP أو "عديد ببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز" و GLP-1 أو "الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1".

"Incretin" هي كلمة ومفهوم صاغه في عام 1932 عالم الفسيولوجيا البلجيكي جان لا باري ، والذي قدمه لتحديد العوامل الهرمونية المعوية التي تكمل تأثيرات السيرين على إفراز البنكرياس الصماء.

مخطط آلية عمل بعض الإنكريتينات ومثبطاتها (المصدر: الحالات السريرية ، إيلماري كارونين عبر ويكيميديا ​​كومنز)

بعبارة أخرى ، استخدم La Barre مصطلح incretin للإشارة إلى أي هرمون معوي ، في ظل الظروف الفسيولوجية ، كان قادرًا على تحفيز أو المساهمة في إفراز هرمونات البنكرياس مثل الأنسولين والجلوكاجون وبولي ببتيد البنكرياس (PP) والسوماتوستاتين. البنكرياس.

ومع ذلك ، في الوقت الحالي ، يُستخدم مصطلح "incretin" فقط للإشارة إلى تلك الهرمونات القادرة على تحفيز تخليق الأنسولين البنكرياس المعتمد على الجلوكوز ، وتحديداً اثنين من الببتيدات المعروفة باسم GIP و GLP-1. ومع ذلك ، فإن ظهور التكنولوجيا الجديدة ودراسات الغدد الصماء الأعمق يمكن أن يكشف عن العديد من الببتيدات الأخرى ذات الأنشطة المماثلة.

أنواع الإنكريتين وهيكلها

تقليديا ، تم تحديد اثنين فقط من incretins في البشر: polypeptide الأنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIP) والببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 (GLP-1) ؛ يعمل الهرمونان بشكل إضافي في تحفيز إفراز الأنسولين.

كان أول من تم عزله هو بولي ببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIP ، متعدد الببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز). وهو هرمون ببتيد من حوالي 42 من الأحماض الأمينية وينتمي إلى عائلة ببتيد الجلوكاجون سيكريتين.

هيكل incretin GIP (المصدر: المستخدم: Ayacop عبر ويكيميديا ​​كومنز)

إن الإنكريتين الثاني الذي تم اكتشافه هو الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1 ، من الجلوكاجون الشبيه بالببتيد -1) ، وهو منتج ثانوي للجين الذي يرمز إلى هرمون "البروجلوكاجون" ؛ جزء من الطرف C للبروتين ، لنكون أكثر دقة.

المميزات

في البداية ، تم تعريف الإنكريتينات على أنها عوامل مشتقة من القناة المعوية التي لديها القدرة على خفض مستويات الجلوكوز في البلازما من خلال تحفيز إفراز هرمونات البنكرياس مثل الأنسولين والجلوكاجون.

تم الحفاظ على هذا المفهوم مع ظهور المقايسات المناعية الإشعاعية ، حيث تم تأكيد الاتصال الدائم بين الأمعاء والبنكرياس الغدد الصماء.

تبين أن إعطاء الجلوكوز عن طريق الفم يرتبط بزيادة كبيرة في مستويات الأنسولين في البلازما ، خاصةً بالمقارنة مع النتائج التي تم الحصول عليها مع الجلوكوز المعطى عن طريق الوريد.

محفزات لإفراز وعمل هرمون البنكرياس الأنسولين (المصدر: دانيال والش وآلان سفيد عبر ويكيميديا ​​كومنز)

يُعتقد أن الإنكريتين هي المسؤولة عن إفراز ما يقرب من 70٪ من أنسولين البلازما بعد تناول الجلوكوز عن طريق الفم ، حيث يتم إفراز هذه الهرمونات استجابة لتناول المغذيات ، مما يعزز إفراز الجلوكوز - الأنسولين. يعتمد.

تُبذل حاليًا العديد من الجهود فيما يتعلق بإعطاء الإنكريتينات عن طريق الفم أو الوريد للمرضى الذين يعانون من أمراض مثل داء السكري من النوع 2 أو عدم تحمل الجلوكوز الفموي. وذلك لأن الدراسات أظهرت ، وإن كان ذلك بشكل مبدئي ، أن هذه المواد تسهل الانخفاض السريع في مستويات السكر في الدم بعد تناول الطعام.

آلية العمل

GIP: بولي ببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز

يتم إنتاج هذا الإنكريتين بواسطة خلايا K في الأمعاء الدقيقة (في العفج والصائم على وجه التحديد) استجابةً لابتلاع الدهون أو الجلوكوز ، وهو مسؤول عن زيادة إفراز الأنسولين الذي يحفزه الجلوكوز.

تم توضيح التعبير الجيني لهذا العامل الهرموني في البشر والقوارض في كل من المعدة والأمعاء. تشير الدراسات التي أجريت على هذا الهرمون إلى أنه مشتق من 153 حمضًا أمينيًا "proGIP" ، والذي يحتوي على ببتيدين للإشارة في نهايتيه N و C ، والتي يتم شقها لإنتاج ببتيد نشط من 42 وحدة بنائية.

يكون عمر النصف لـ GIP أقل من 7 دقائق بمجرد تصنيعه ومعالجته إنزيميًا. يتم التعرف على هذا الببتيد من خلال مستقبل محدد ، GIPR ، والذي يقع في غشاء البلازما لخلايا البنكرياس ، في المعدة ، في الأمعاء الدقيقة ، في الأنسجة الدهنية ، في قشرة الغدة الكظرية ، في الغدة النخامية ، في القلب والرئتين والأعضاء الهامة الأخرى.

عندما يرتبط GIP بمستقبلاته على خلايا بيتا في البنكرياس ، فإنه يؤدي إلى زيادة إنتاج cAMP ، وكذلك تثبيط قنوات البوتاسيوم المعتمدة على ATP ، وزيادة الكالسيوم داخل الخلايا ، وأخيراً ، خروج الخلايا من حبيبات تخزين الأنسولين.

بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يحفز هذا الببتيد نسخ الجينات والتخليق الحيوي للأنسولين ، وكذلك المكونات الأخرى لخلايا بيتا في البنكرياس "لتعداد" الجلوكوز. على الرغم من أن GIP يعمل بشكل أساسي كهرمون incretin ، إلا أنه يمارس وظائف أخرى في الأنسجة الأخرى مثل الجهاز العصبي المركزي والعظام وغيرها.

GLP-1: ببتيد يشبه الجلوكاجون 1

يتم إنتاج هذا الببتيد من الجين الذي يرمز إلى "البروجلوكاجون" ، لذلك فهو ببتيد يشترك في تطابق ما يقرب من 50٪ مع تسلسل الجلوكاجون ، وبالتالي يسمى ببتيد "يشبه الجلوكاجون".

GLP-1 ، منتج ما بعد التحلل للبروتين ، خاص بالأنسجة ويتم إنتاجه بواسطة الخلايا L في الأمعاء استجابةً لتناول الطعام. مثل GIP ، هذا الإنكريتين لديه القدرة على زيادة إفراز الأنسولين المحفز للجلوكوز.

التعبير الجيني والمعالجة

يتم ترميز هذا الببتيد في أحد exons لجين proglucagon ، والذي يتم التعبير عنه في خلايا ألفا في البنكرياس ، في خلايا L من الأمعاء (في الدقاق البعيد) ، وفي الخلايا العصبية في جذع الدماغ والوطاء.

في البنكرياس ، يتم تحفيز التعبير عن هذا الجين عن طريق الصيام ونقص السكر في الدم (تركيزات منخفضة من الجلوكوز في الدم) ، ويتم تثبيطه بواسطة الأنسولين. في الخلايا المعوية ، يتم تنشيط التعبير الجيني للبروجلوكاجون عن طريق زيادة مستويات cAMP وعن طريق تناول الطعام.

تتم معالجة المنتج الناتج عن التعبير عن هذا الجين بعد الترجمة في الخلايا الصماء المعوية L (في الأمعاء الدقيقة) ، مما يؤدي ليس فقط إلى إطلاق الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 ، ولكن أيضًا في عوامل أخرى غير معروفة إلى حد ما مثل الجليسينتين والأوكسي. ، الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 2 ، إلخ.

الإنتاج والعمل

إن تناول الأطعمة ، خاصة تلك الغنية بالدهون والكربوهيدرات ، يحفز إفراز ببتيد GLP-1 من الخلايا الصماء المعوية L المعوية (يمكن أن يحدث أيضًا تحفيز عصبي أو تحفيز بوساطة العديد من العوامل الأخرى).

بعض وظائف الببتيد GLP-1 بالإضافة إلى عمله كهرمون إنكريتين (المصدر: BQUB13-Cbadia عبر ويكيميديا ​​كومنز)

في البشر والقوارض ، يتم إطلاق هذا الببتيد في مجرى الدم على مرحلتين: 10 إلى 15 دقيقة بعد الابتلاع و 30 إلى 60 دقيقة بعد ذلك. العمر النشط لهذا الهرمون في الدم أقل من دقيقتين ، حيث يتم تثبيطه بسرعة بواسطة إنزيم dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).

يرتبط GLP-1 بمستقبلات غشائية معينة (GLP-1R) على خلايا مختلفة في الجسم ، بما في ذلك بعض خلايا الغدد الصماء في البنكرياس ، حيث يحفز إفراز الأنسولين المعتمد على الجلوكوز.

كيف؟

ينشط ارتباط GLP-1 بمستقبلاته على خلايا بيتا في البنكرياس إنتاج cAMP بوساطة إنزيم adenylate cyclase في هذه الخلايا. هناك تثبيط مباشر لقنوات البوتاسيوم المعتمدة على ATP ، والتي تزيل استقطاب غشاء الخلية.

في وقت لاحق ، تزداد مستويات الكالسيوم داخل الخلايا ، والذي ينتج عن التدفق المعتمد على GLP-1 من الكالسيوم خارج الخلية من خلال قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد ، وتفعيل قنوات الكاتيون غير الانتقائية وتعبئة احتياطيات الكالسيوم. داخل الخلايا.

كما أنه يزيد من تخليق الميتوكوندريا لـ ATP ، مما يساعد على إزالة الاستقطاب. في وقت لاحق ، يتم إغلاق قنوات البوتاسيوم ذات الجهد الكهربائي ، مما يمنع إعادة استقطاب خلايا بيتا ، وأخيراً ، يحدث خروج الخلايا من حبيبات تخزين الأنسولين.

في الجهاز الهضمي ، يكون لارتباط GLP-1 بمستقبلاته تأثير مثبط على إفراز حمض المعدة وإفراغ المعدة ، مما يقلل من زيادة مستويات السكر في الدم المرتبطة بتناول الطعام.

المراجع

1. باجيو ، إل إل ، ودراكر ، دي جي (2007). بيولوجيا الإنكريتينات: GLP-1 و GIP. أمراض الجهاز الهضمي، 132 (6) ، 2131-2157.
2. ديكون ، سي إف ، وأرين ، بي (2011). فسيولوجيا الإنكريتين في الصحة والمرض. مراجعة دراسات مرض السكري: RDS، 8 (3)، 293.
3. غروسمان ، س. (2009). تمييز علاجات Incretin على أساس نشاط الهيكل ، والتمثيل الغذائي: التركيز على Liraglutide. العلاج الدوائي: مجلة علم الأدوية البشري والعلاج بالعقاقير ، 29 (12P2) ، 25S-32S.
4. كيم ، دبليو ، وإيغان ، جي إم (2008). دور incretins في توازن الجلوكوز وعلاج مرض السكري. المراجعات الدوائية، 60 (4) ، 470-512.
5. Nauck ، MA ، & Meier ، JJ (2018). هرمونات الإنكريتين: دورها في الصحة والمرض. السكري والسمنة والتمثيل الغذائي ، 20 ، 5-21.
6. ريهفيلد ، جي إف (2018). أصل وفهم مفهوم incretin. الحدود في علم الغدد الصماء ، 9.
7. Vilsbøll ، T. ، & Holst ، JJ (2004). Incretins وإفراز الأنسولين ومرض السكري من النوع 2. داء السكري ، 47 (3) ، 357-366