CASPASE: الهيكل والأنواع والوظائف - مادة الاحياء - 2025

و caspases هي المستجيب البروتينات مسار موت الخلايا المبرمج أو موت الخلايا المبرمج. إنهم ينتمون إلى عائلة من البروتياز المعتمد على السيستين والخاصة بالأسبارتات ، والذي يأتي منه اسمه.

يستخدمون بقايا السيستين في موقعهم النشط باعتباره نوكليوفيل محفز لشق ركائز البروتين مع بقايا حمض الأسبارتيك في هياكلهم وهذه الوظيفة ضرورية لتنفيذ برنامج موت الخلايا المبرمج.

هيكل كاسباس 3 (المصدر: جواهر سواميناثان وموظفو MSD في المعهد الأوروبي للمعلومات الحيوية عبر ويكيميديا ​​كومنز)

يعد موت الخلايا المبرمج حدثًا مهمًا للغاية في الكائنات متعددة الخلايا ، لأنه يلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على التوازن وسلامة الأنسجة.

يساهم دور الكاسبيسات في موت الخلايا المبرمج في العمليات الحرجة للتوازن والإصلاح ، فضلاً عن انقسام المكونات الهيكلية التي تؤدي إلى التفكيك المنظم والمنتظم للخلية المحتضرة.

تم وصف هذه الإنزيمات لأول مرة في C. elegans ثم تم العثور على الجينات ذات الصلة في الثدييات ، حيث تم تأسيس وظائفها من خلال مناهج جينية وكيميائية حيوية مختلفة.

بناء

كل كاسباس نشط مشتق من المعالجة والارتباط الذاتي لاثنين من السلائف zymogenic pro-caspases. هذه السلائف عبارة عن جزيئات ثلاثية ذات نشاط تحفيزي "خامد" ويتراوح وزنها الجزيئي من 32 إلى 55 كيلو دالتون.

تُعرف المناطق الثلاث باسم p20 (مجال مركزي داخلي كبير من 17-21 كيلو دالتون ويحتوي على الموقع النشط للوحدة الفرعية الحفزية) ، و p10 (المجال الطرفي C من 10-13 كيلو دالتون المعروف أيضًا باسم الوحدة الفرعية الحفزية الصغيرة) ومجال DD. (مجال الموت ، 3-24 كيلو دالتون ، الموجود عند الطرف N).

في بعض pro-caspases ، يتم فصل مجالات p20 و p10 عن طريق سلسلة صغيرة من التباعد. تشتمل النطاقات الأولية للموت أو DD في نهاية الطرف N على 80-100 من البقايا التي تشكل الأشكال الهيكلية للعائلة الفائقة المشاركة في نقل إشارات موت الخلايا المبرمج.

ينقسم مجال DD ، بدوره ، إلى مجالين فرعيين: مجال موت المستجيب (DED) ومجال توظيف كاسباس (CARD) ، والتي تتكون من 6-7 حلزونات α-amphipathic مضادة للتوازي تتفاعل مع البروتينات الأخرى من خلال التفاعلات الكهروستاتيكية أو كارهة للماء.

تمتلك Caspases العديد من المخلفات المحفوظة المسؤولة عن التأسيس العام للهيكل وتفاعلها مع الروابط أثناء تجميع ومعالجة الزيموجينات ، وكذلك مع البروتينات التنظيمية الأخرى.

تمتلك Pro-caspases 8 و 10 نطاقين من مجالات DED مرتبة جنبًا إلى جنب داخل المجال المؤيد. تمتلك Pro-caspases 1 و 2 و 4 و 5 و 9 و 11 و 12 مجال CARD. كلا المجالين مسؤولان عن تجنيد الكاسبيسات البادئة للمجمعات التي تسبب الموت أو الالتهاب.

التنشيط

يتم تنشيط كل pro-caspase من خلال الاستجابة لإشارات محددة ومعالجة انتقائية للبروتين في بقايا حمض الأسبارتيك المحددة. تنتهي المعالجة بتكوين البروتياز المتماثل الذي يبدأ عملية موت الخلايا المبرمج.

يتم تنشيط الكاسبيسات البادئة عن طريق dimerization ، بينما يتم تنشيط المستجيب عن طريق انقسام المجالات البينية. هناك طريقتان لتفعيل الكاسبيسات ؛ الخارجي والجوهري.

يشير المسار الخارجي أو المسار بوساطة مستقبلات الموت إلى مشاركة مجمع إشارات الموت كمركب منشط لـ pro-caspases-8 و 10.

يستخدم المسار الجوهري أو المسار بوساطة الميتوكوندريا الأبوبتوسوم كمركب منشط لـ pro-caspase-9.

أنواع

تحتوي الثدييات على حوالي 15 نوعًا مختلفًا من الكاسبيز ، ينتمون إلى نفس العائلة الجينية. تشمل هذه العائلة الفائقة العائلات الفرعية الأخرى التي يتم تصنيفها اعتمادًا على موضع المجالات المؤيدة ووظائفها.

عادةً ما تُعرف 3 فئات فرعية من الكاسبيسات في الثدييات:

1- الكاسبيسات الالتهابية أو المجموعة الأولى: الكاسبيسات ذات المجالات الاحترافية الكبيرة (Caspase-1 و caspase-4 و caspase-5 و caspase-12 و caspase-13 و caspase-14) التي لها دور أساسي في نضوج السيتوكينات وفي الاستجابة الالتهابية.

2-بدء Apoptosis أو المجموعة الثانية caspases: لديهم مجال مؤيد طويل (أكثر من 90 من الأحماض الأمينية) تحتوي إما على مجال DED (caspase-8 و caspase-10) أو مجال توظيف caspase (caspase-2) و caspase-9)

3 - الكاسبيسات المستجيبة أو المجموعة الثالثة: لها نطاقات مؤيدة قصيرة (20-30 حمض أميني).

المميزات

تم توضيح معظم وظائف الكاسبيسات الفردية عن طريق تجارب إسكات الجينات أو الحصول على طفرات ، وإنشاء وظائف معينة لكل منها.

وظائف أبوتوتيك

على الرغم من وجود مسارات موت الخلايا المبرمج المستقلة عن الكاسباس ، فإن هذه الإنزيمات ضرورية للعديد من أحداث موت الخلايا المبرمجة ، وهي ضرورية للتطوير الصحيح لجزء كبير من أنظمة الكائنات متعددة الخلايا.

في عمليات الاستماتة ، تكون الكاسبيسات البادئة هي الكاسبيسات -2 و -8 و -9 و -10 ، بينما من بين الكاسبيسات المستجيبة الكاسبيسات -3 و -6 و -7.

تشمل أهدافه المحددة داخل الخلايا الصفيحة النووية وبروتينات الهيكل الخلوي ، والتي يعزز انقسامها موت الخلايا.

وظائف غير موت الخلايا المبرمج

لا تلعب Caspases دورًا في موت الخلايا المبرمج في الخلية فقط ، حيث تم إثبات تنشيط بعض هذه الإنزيمات في غياب عمليات موت الخلية. يتضمن دوره غير المبرمج وظائف تحلل البروتين وغير الحالة للبروتين.

يشاركون في المعالجة التحلل للبروتين من الإنزيمات من أجل تجنب تفكيك الخلايا ؛ تشمل أهدافه البروتينات مثل السيتوكينات والكينازات وعوامل النسخ والبوليميراز.

هذه الوظائف ممكنة بفضل المعالجة اللاحقة للترجمة لـ pro-caspases أو أهدافها التحليلية للبروتين ، إلى الفصل المكاني للإنزيمات بين حجرات الخلية ، أو للتنظيم بواسطة البروتينات المستجيبة الأخرى.

وظيفة المناعة

تشارك بعض الكاسبيسات في معالجة العوامل المهمة في الجهاز المناعي ، مثل حالة كاسباس 1 ، التي تعالج بروتين إنترلوكين 1-لتشكيل IL-1β الناضج ، وهو الوسيط الرئيسي للاستجابة الالتهابية.

Caspase-1 مسؤول أيضًا عن معالجة الإنترلوكينات الأخرى مثل IL-18 و IL-33 ، والتي تشارك في الاستجابة الالتهابية وفي الاستجابة المناعية الفطرية.

في تكاثر الخلايا

من نواح كثيرة ، تشارك الكاسبيسات في تكاثر الخلايا ، خاصة في الخلايا الليمفاوية وخلايا الجهاز المناعي الأخرى ، مع كون كاسباس 8 أحد أهم الإنزيمات المعنية.

يبدو أيضًا أن Caspase-3 له وظائف في تنظيم دورة الخلية ، نظرًا لأنه قادر على معالجة مثبط كيناز (CDK) المعتمد على السيكلين p27 ، والذي يساهم في تقدم تحريض دورة الخلية.

وظائف أخرى

تشارك بعض الكاسبيسات في تقدم تمايز الخلايا ، وخاصة الخلايا التي تدخل في حالة ما بعد الانقسام الخيطي ، والتي تعتبر أحيانًا عملية موت الخلايا المبرمج غير المكتمل.

يعتبر Caspase-3 أمرًا بالغ الأهمية للتمييز المناسب لخلايا العضلات ، كما تشارك الكاسبيسات الأخرى في تمايز الخلايا النخاعية والخلايا الأحادية وكريات الدم الحمراء.

المراجع

1. شودري ، آي ، ثاراكان ، بي ، وبهات ، جي كي (2008). Caspases - تحديث. الكيمياء الحيوية وعلم وظائف الأعضاء المقارن ، الجزء ب ، 151 ، 10-27.
2. ديجتيريف ، أ ، بويس ، إم ، ويوان ، ج. (2003). عقد من الكاسبيسات. الجين الورمي، 22، 8543-8567.
3. إيرنشو ، دبليو سي ، مارتينز ، إل إم ، وكوفمان ، إس إتش (1999). Caspases الثدييات: الهيكل والتفعيل والركائز والوظائف أثناء موت الخلايا المبرمج. المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية ، 68 ، 383-424.
4. لوديش ، هـ ، بيرك ، أ ، كايزر ، كاليفورنيا ، كريجر ، إم ، بريتشر ، إيه ، بلوج ، هـ ،… مارتن ، ك. (2003). بيولوجيا الخلية الجزيئية (الطبعة الخامسة). فريمان ، دبليو إتش وشركاه.
5. نيكلسون ، دي ، وثورنبيري ، إن. (1997). Caspases: البروتياز القاتل. مراجعات TIBS ، 22 ، 299-306.
6. Stennicke، HR، & Salvesen، GS (1998). خصائص الكاسبيسات. Biochimica et Biophysica Acta ، 1387 ، 17-31.