إن إنزيمات الأكسدة الحلقية (COXs) ، والمعروفة أيضًا باسم Prostaglandin H synthases أو التركيبات البروستاجلاندين endoperoxide ، هي إنزيمات تنتمي إلى فصيلة myeloperoxidase من الأحماض الدهنية وتوجد في جميع الفقاريات.
إنزيمات الأكسدة الحلقية هي إنزيمات ثنائية الوظيفة ، حيث أن لها نشاطين تحفيزيين مختلفين: نشاط إنزيمات الأكسدة الحلقية ونشاط بيروكسيداز ، مما يسمح لها بتحفيز الأكسجة الثنائية وتقليل حمض الأراكيدونيك لتكوين البروستاجلاندين.
رد فعل محفز بواسطة إنزيمات انزيمات الأكسدة الحلقية (المصدر: Pancrat عبر ويكيميديا كومنز)
لم يتم العثور عليها في النباتات أو الحشرات أو الكائنات أحادية الخلية ، ولكن في الخلايا الفقارية توجد هذه الإنزيمات بشكل رئيسي في غشاء الشبكة الإندوبلازمية ، مع تقارير عن وجودها في الغلاف النووي ، والأجسام الدهنية ، والميتوكوندريا ، والبنى الخيطية ، الحويصلات ، إلخ.
تم إجراء الاكتشافات الأولى للمنتجات التي تم تصنيعها بواسطة انزيمات الأكسدة الحلقية في السوائل المنوية ، ولهذا السبب كان يعتقد في البداية أنها مواد منتجة في البروستاتا ، ولهذا السبب أطلق عليها اسم "البروستاجلاندين".
من المعروف اليوم أن البروستاجلاندين يتم تصنيعه في جميع أنسجة الحيوانات الفقارية وحتى في الكائنات الحية التي لا تحتوي على غدد البروستات ، وأن الأيزومرات المختلفة لهذه الجزيئات لها وظائف مختلفة في العمليات الفسيولوجية والمرضية المختلفة مثل الحمى والحساسية تجاه ألم أو ألم ، التهاب ، تجلط الدم ، توسع الأوعية الدموية وتضيق الأوعية ، الإباضة. وظائف الكلى ، إلخ.
أنواع
تم الإبلاغ عن وجود نوعين من انزيمات الأكسدة الحلقية بين الحيوانات الفقارية. يُعرف أول ما يتم اكتشافه وتنقيته باسم COX-1 أو ببساطة COX ، وتم تنقيته لأول مرة في عام 1976 من الحويصلات المنوية للأغنام والأبقار.
ثاني أكسيد سيكلوأكسجيناز الذي تم اكتشافه بين حقيقيات النوى هو COX-2 في عام 1991. حتى الآن ، ثبت أن جميع الحيوانات الفقارية ، بما في ذلك الأسماك الغضروفية والأسماك العظمية والطيور والثدييات ، تمتلك جينين يرمزان للإنزيمات. كوكس.
أحدها ، COX-1 ، أكواد لانزيمات الأكسدة الحلقية 1 ، وهي مكونة ، في حين أن رموز الجينات COX-2 لانزيمات الأكسدة الحلقية المحرضة 2.
خصائص كل من الجينات ومنتجاتها الإنزيمية
إن إنزيمات COX-1 و COX-2 متشابهة تمامًا ، ومن المفهوم أنها تشابه 60-65 ٪ بين تسلسل الأحماض الأمينية الخاصة بهم.
تنتج جينات COX-1 المتعامدة (الجينات في الأنواع المختلفة التي لها نفس الأصل) في جميع أنواع الحيوانات الفقارية بروتينات COX-1 التي تشارك ما يصل إلى 95 ٪ من هوية متواليات الأحماض الأمينية الخاصة بها ، وهو ما ينطبق أيضًا على أخصائي تقويم العظام من COX-2 ، التي تشترك منتجاتها في الهوية بنسبة 70-90٪.
الكائنات المجوفة ونفاثات البحر لها أيضًا جينات COX ، لكنهما يختلفان عن جينات الحيوانات الأخرى ، لذلك يفترض بعض المؤلفين أن هذه الجينات يمكن أن تكون قد نشأت في أحداث الازدواجية المستقلة من نفس السلف المشترك.
كوكس -1
يزن جين COX-1 حوالي 22 كيلو بايت ويتم التعبير عنه بشكل أساسي لتشفير بروتين COX-1 ، الذي يحتوي على أكثر أو أقل من 600 من مخلفات الأحماض الأمينية قبل معالجتها ، نظرًا لأنه يحتوي على ببتيد إشارة كاره للماء بعد إزالته ينتج عنه بروتين يبلغ حوالي 576 أحماض أمينية.
يوجد هذا البروتين بشكل أساسي في الشبكة الإندوبلازمية وهيكلها العام في شكل جهاز homodimer ، أي سلسلتان متطابقتان متعدد الببتيد يرتبطان لتشكيل البروتين النشط.
كوكس -2
من ناحية أخرى ، يزن جين COX -2 حوالي 8 كيلو بايت ويتم تحفيز التعبير عن طريق السيتوكينات وعوامل النمو ومواد أخرى. إنه يرمز إلى إنزيم COX-2 الذي يحتوي ، بما في ذلك إشارة الببتيد ، و 604 من مخلفات الأحماض الأمينية و 581 بعد المعالجة.
هذا الإنزيم هو أيضًا متماثل ويوجد بين الشبكة الإندوبلازمية والمغلف النووي.
التركيب الجزيئي للنوع 2 من انزيمات الأكسدة الحلقية (COX-2) (المصدر: السيتوكروم ج في ويكيبيديا الإنجليزية عبر ويكيميديا كومنز)
من تحليل هياكلها ، تم تحديد أن إنزيمات COX-1 و COX-2 تمتلكان في طرفهما N وفي الموقع المجاور لببتيد الإشارة ، "وحدة" فريدة من عامل نمو البشرة (EGF ، من عامل نمو البشرة الإنجليزية).
في هذه الوحدة ، توجد روابط أو جسور ثنائية الكبريتيد محفوظة بدرجة عالية ، والتي تعمل كـ "مجال ثنائي الببتيدات" بين عديد الببتيدات لكل إنزيم متماثل.
تحتوي البروتينات أيضًا على حلزونات أمفيباثية تسهل التثبيت في إحدى طبقات الغشاء. بالإضافة إلى ذلك ، يحتوي المجال التحفيزي لكليهما على موقعين نشطين ، أحدهما به نشاط إنزيمات الأكسدة الحلقية والآخر به نشاط بيروكسيداز.
كلا الإنزيمين عبارة عن بروتينات محفوظة بدرجة عالية ، مع وجود اختلافات كبيرة طفيفة بين الأنواع المختلفة فيما يتعلق بآليات الترابط والغشاء ، بالإضافة إلى بعض خصائص المجالات التحفيزية.
تحتوي بروتينات COX أيضًا على مواقع ارتباط بالجليكوزيل ضرورية لوظيفتها ويتم الحفاظ عليها تمامًا.
رد فعل
إن إنزيمات الأكسدة الحلقية 1 و 2 مسؤولة عن تحفيز أول خطوتين من التخليق الحيوي للبروستاغلاندين ، والتي تبدأ بتحويل حمض الأراكيدونيك إلى سلائف البروستاغلاندين المعروفة باسم هيدروبيروكسي إندوبيروكسيد PGG2.
لكي تؤدي هذه الإنزيمات وظائفها ، يجب أولاً تنشيطها من خلال عملية تعتمد على نشاط البيروكسيداز. بمعنى آخر ، يعتمد نشاطها الرئيسي على تقليل ركيزة البيروكسيد (بوساطة الموقع النشط بيروكسيديز) لأكسدة الحديد المرتبط بمجموعة الهيم التي تعمل كعامل مساعد في الحدوث.
تتسبب أكسدة مجموعة الهيم في تكوين شق التيروزيل في الموقع النشط لانزيمات الأكسدة الحلقية ، والذي ينشط الإنزيم ويعزز بدء تفاعل انزيمات الأكسدة الحلقية. يمكن أن يحدث تفاعل التنشيط هذا مرة واحدة فقط ، حيث يتم تجديد جذور التيروزيل أثناء التفاعل الأخير في المسار.
مثبطات
تشارك انزيمات الأكسدة الحلقية في تركيب البروستاجلاندين ، وهي هرمونات لها وظائف في حماية الغشاء المخاطي في الأمعاء ، وفي تجمّع الصفائح الدموية وفي تنظيم وظائف الكلى ، بالإضافة إلى المشاركة في عمليات الالتهاب والألم و حمى.
في ضوء حقيقة أن هذه الإنزيمات هي المفتاح لإنتاج هذه الهرمونات ، وخاصة تلك التي لها علاقة بعمليات الالتهاب ، فقد ركزت العديد من الدراسات الدوائية على تثبيط انزيمات الأكسدة الحلقية.
التركيب الجزيئي لانزيمات الأكسدة الحلقية 1 المرتبط بإيبوبروفين (المصدر: Fvasconcellos 5 مايو 2007 عبر ويكيميديا كومنز)
وهكذا ، فقد ثبت أن آلية عمل العديد من الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية لها علاقة باستلة (مثبط) لا رجعة فيه أو قابل للانعكاس من الموقع النشط لانزيمات الأكسدة الحلقية على هذه الإنزيمات.
تشمل هذه الأدوية بيروكسيكام وإيبوبروفين وأسبرين وفلوربيبروفين وديكلوفيناك ونابروكسين وغيرها.
المراجع
- القاع ، RM (2006). مثبطات إنزيمات الأكسدة الحلقية: الآليات والانتقائية والاستخدامات. مجلة علم وظائف الأعضاء والصيدلة ، 57 ، 113.
- Chandrasekharan، NV، & Simmons، DL (2004). إنزيمات الأكسدة الحلقية. بيولوجيا الجينوم، 5 (9) ، 241.
- فيتزباتريك ، كرة القدم (2004). إنزيمات الأكسدة الحلقية: التنظيم والوظيفة. التصميم الصيدلاني الحالي ، 10 (6) ، 577-588.
- كوندو ، ن. ، سميث ، إم جي ، سامسيل ، إل ، وفولتون ، إيه إم (2002). مثبطات انزيمات الأكسدة الحلقية تمنع نمو الخلايا وتزيد السيراميد وتمنع دورة الخلية. أبحاث وعلاج سرطان الثدي، 76 (1) ، 57-64.
- Rouzer ، CA ، & Marnett ، LJ (2009). انزيمات الأكسدة الحلقية: رؤى هيكلية ووظيفية. مجلة أبحاث الدهون ، 50 (ملحق) ، S29-S34.
- Vane ، JR ، Bakhle ، YS ، & Botting ، RM (1998). CYCLOOXYGENASES 1 و 2. المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم ، 38 (1) ، 97-120.