الكينولونات: آلية العمل والتصنيف - الدواء - 2026

و الكينولون هي مجموعة من وكلاء الأدوية الاصطناعية مع جراثيم ومبيد للجراثيم تستخدم على نطاق واسع في علاج الالتهابات في كل من الإنسان والطب البيطري. إنه دواء تم تصنيعه بالكامل في المختبر.

هذا يميزه عن المضادات الحيوية التقليدية مثل البنسلين ، حيث يتم إنتاج الجزيء بأكمله (البنسلين) أو جزء كبير منه (البنسلين شبه الاصطناعي) بواسطة كائن حي (في حالة البنسلين ، فطر). تم استخدام الكينولونات منذ الستينيات وتطورت على مر العقود.

في إطار هذا التطور ، تم إدخال تغييرات في هيكلها الجزيئي ، وزيادة فعاليتها ، وزيادة قوتها وتوسيع نطاق عملها.

تم تقسيم الكينولونات إلى عدة أجيال ، كل منها يختلف عن الأجيال السابقة من خلال تغييرات طفيفة في هيكلها ، ولكن مع تأثير كبير على تطبيقاتها السريرية.

آلية العمل

تمارس الكينولونات عملها القاتل للجراثيم عن طريق التدخل في تكرار الحمض النووي في الخلايا البكتيرية.

لكي تكون البكتيريا قابلة للحياة ، من الضروري تكرار الحمض النووي المستمر للسماح بتكاثر البكتيريا. وبالمثل ، من الضروري أن تنفصل خيوط الحمض النووي بشكل مستمر تقريبًا للسماح بنسخ الحمض النووي الريبي ، وبالتالي ، تخليق المركبات المختلفة الضرورية لحياة البكتيريا.

على عكس الخلايا حقيقية النواة للكائنات الحية الأعلى ، حيث يتطور الحمض النووي بشكل أقل تواترًا ، فإن هذه العملية تحدث باستمرار في الخلايا البكتيرية ؛ لذلك ، من خلال التدخل في الآليات التي تنظم العملية ، من الممكن إنهاء صلاحية الخلية.

لتحقيق ذلك ، تتفاعل الكينولونات مع اثنين من الإنزيمات الأساسية في تكرار الحمض النووي: توبويزوميراز II وتوبويزوميراز الرابع.

تثبيط توبويزوميراز II

أثناء عملية تكرار الحمض النووي ، يتحلل هيكل اللولب المزدوج في أجزاء. يؤدي هذا إلى تكوين "لفائف فائقة" خارج المنطقة التي يتم فيها فصل الجزيء.

يتمثل الإجراء الطبيعي لـ topoisomerase II في "قطع" كلا خيوط الحمض النووي عند النقطة التي يتشكل فيها الملف الفائق الإيجابي ، وبالتالي إدخال أجزاء من الحمض النووي ذات الملف الفائق السالب لتخفيف الضغط على السلسلة الجزيئية ومساعدتها في الحفاظ على طوبولوجيتها. عادي.

عند النقطة التي يتم فيها إدخال الخيوط ذات المنعطفات السلبية ، يعمل الليغاز ، وهو قادر على ربط طرفي سلسلة القطع من خلال آلية تعتمد على ATP.

في هذا الجزء من العملية بالتحديد ، تمارس الكينولونات آلية عملها. يتداخل الكينولون بين DNA ومجال ligase topoisomerase II ، مما يؤدي إلى إنشاء روابط جزيئية مع كلا الهيكلين التي "تقفل" الإنزيم حرفيًا ، مما يمنع الحمض النووي من الالتحام.

تجزئة الحمض النووي

من خلال القيام بذلك ، فإن خيط الحمض النووي - الذي يجب أن يكون مستمرًا حتى تكون الخلية قابلة للحياة - يبدأ في التفتت ، مما يجعل تكاثر الخلية ونسخ الحمض النووي وتركيب المركبات بواسطة الخلية أمرًا مستحيلًا ، وهو الأمر في النهاية يؤدي إلى تحللها (تدميرها).

يعتبر الارتباط بـ topoisomerase II الآلية الرئيسية لعمل الكينولونات ضد البكتيريا سالبة الجرام.

ومع ذلك ، فإن إدخال التعديلات الكيميائية في الأجيال الأخيرة من هذا الدواء قد سمح بتطوير جزيئات ذات نشاط ضد البكتيريا الموجبة للجرام ، على الرغم من أن آلية العمل في هذه الحالات تعتمد على تثبيط توبويزوميراز IV.

تثبيط توبويزوميراز الرابع

مثل topoisomerase II ، فإن topoisomerase IV قادر على فصل وقطع الحلزون المزدوج للحمض النووي ، ولكن في هذه الحالة لا يتم إدخال أي مقاطع سالبة الجرح.

يعتبر Topoisomerase IV حيويًا في البكتيريا السالبة لتكاثر الخلايا ، نظرًا لأن الحمض النووي "للبكتيريا الوليدة" يظل مرتبطًا بـ "البكتيريا الأم" ، كونه وظيفة topoisomerase IV لفصل السلاسل عند النقطة المحددة للسماح أن كلا الخليتين (الوالد والابنة) لهما نسختان متماثلتان تمامًا من الحمض النووي.

من ناحية أخرى ، يساعد Topoisomerase IV أيضًا في القضاء على الملفات الفائقة الناتجة عن فصل خيوط الحمض النووي ، على الرغم من عدم إدخال خيوط ذات منعطفات سلبية.

من خلال التدخل في عمل هذا الإنزيم ، لا تمنع الكينولونات التكاثر البكتيري فحسب ، بل تؤدي أيضًا إلى موت البكتيريا التي يتراكم فيها خيط طويل من الحمض النووي غير الوظيفي ، مما يجعل من المستحيل عليها إنجاز عملياتها الحيوية.

هذا مفيد بشكل خاص ضد البكتيريا موجبة الجرام. ومن ثم ، فقد تم القيام بعمل مكثف لتطوير جزيء قادر على التدخل في عمل هذا الإنزيم ، وهو أمر تم تحقيقه في الجيل الثالث والرابع من الكينولونات.

تصنيف الكينولونات

تنقسم الكينولونات إلى مجموعتين كبيرتين: كينولونات غير مفلورة وفلوروكينولون.

تُعرف المجموعة الأولى أيضًا باسم الجيل الأول من الكينولونات ولها بنية كيميائية مرتبطة بحمض الناليديكسيك ، وهو نوع جزيء الفئة. من بين جميع الكينولونات ، هذه هي أكثر أنواع تأثيرها تقييدًا. في الوقت الحاضر نادرا ما يتم وصفها.

في المجموعة الثانية توجد جميع الكينولونات التي تحتوي على ذرة فلور في الموضع 6 أو 7 من حلقة الكينولين. وفقًا لتطورها ، يتم تصنيفها إلى الجيل الثاني والثالث والرابع من الكينولونات.

يحتوي الجيل الثاني من الكينولونات على طيف أوسع من الجيل الأول من الكينولونات ، ولكنه لا يزال يقتصر على البكتيريا سالبة الجرام.

من جانبهم ، تم تصميم الجيل الثالث والرابع من الكينولونات ليكون لهما أيضًا تأثير على الجراثيم الموجبة للجرام ، وهذا هو السبب في أن لديهم طيفًا أوسع من أسلافهم.

فيما يلي قائمة بالكينولونات التي تنتمي إلى كل مجموعة. في الجزء العلوي من القائمة يوجد المضاد الحيوي النموذجي لكل فئة ، أي المضاد الحيوي المعروف والمستخدم والموصوف. في بقية المواضع يتم تسمية الجزيئات الأقل شهرة من المجموعة.

الجيل الأول من الكينولونات

- حمض الناليديكسيك.

- حمض الأكسولينك.

- حمض بيبميديك.

- سينوكساسين.

تُستخدم الكينولونات من الجيل الأول حاليًا فقط كمطهرات للبول ، نظرًا لأن تركيزاتها في المصل لا تصل إلى مستويات مبيد للجراثيم ؛ لذلك ، يلعبون دورًا مهمًا في الوقاية من التهابات المسالك البولية ، خاصةً عند تنفيذ إجراءات الأجهزة عليها.

الجيل الثاني من الكينولونات

- سيبروفلوكساسين (ربما الكينولون الأكثر استخدامًا ، خاصة في علاج التهابات المسالك البولية).

- أوفلوكساسين.

سيبروفلوكساسين وأوفلاكسين هما الممثلان الرئيسيان للجيل الثاني من الكينولونات مع تأثير مبيد للجراثيم ، سواء في المسالك البولية أو في المجال الجهازي.

لوميفلوكساسين ، نورفلوكساسين ، بيفلوكساسين وروفلوكساسين هي أيضًا جزء من هذه المجموعة ، على الرغم من أنها تستخدم بشكل أقل تواترًا نظرًا لأن عملها يقتصر بشكل أساسي على المسالك البولية.

بالإضافة إلى النشاط ضد البكتيريا سالبة الجرام ، فإن الجيل الثاني من الكينولونات له أيضًا تأثير ضد بعض البكتيريا المعوية والمكورات العنقودية ، وإلى حد ما ، الزائفة الزنجارية.

الجيل الثالث من الكينولونات

- الليفوفلوكساسين (المعروف أنه من بين مركبات الكينولونات الأولى التي لها تأثير ضد المكورات العقدية ومشار إليها رسميا في التهابات الجهاز التنفسي).

- بلوفلوكساسين.

- تيمافلوكساسين.

- باكسوفلوكساسين.

في هذه المجموعة من المضادات الحيوية ، تم إعطاء الأفضلية للنشاط ضد إيجابيات الجرام ، والتضحية بالنشاط ضد سلبيات الجرام إلى حد ما.

الجيل الرابع من الكينولونات

المضاد الحيوي النموذجي لهذه المجموعة هو موكسيفلوكساسين moxifloxacin ، والذي تم تصميمه بهدف الجمع في دواء واحد بين النشاط السلبي الكلاسيكي المضاد للجرام للجيل الأول والثاني من الفلوروكينولونات مع النشاط الإيجابي المضاد للجرام للجيل الثالث.

جنبا إلى جنب مع موكسيفلوكساسين ، جاتيفلوكساسين ، كلينافلوكساسين وبروليفلوكساسين تم تطويرها كجزء من هذه المجموعة ؛ كل هذه المضادات الحيوية واسعة الطيف مع نشاط نظامي ضد سلبيات الجرام وإيجابيات الجرام (المكورات العقدية والمكورات العنقودية) والبكتيريا غير النمطية (الكلاميديا ​​والميكوبلازما) وحتى P. الزنجارية.

المراجع

1. هوبر ، دي سي (1995). طريقة عمل الكينولون. أدوية ، 49 (2) ، 10-15.
2. Gootz ، TD ، & Brighty ، KE (1996). مضادات الجراثيم الفلوروكينولون: SAR ، آلية العمل ، المقاومة ، والجوانب السريرية. مراجعات البحوث الطبية، 16 (5) ، 433-486.
3. يوشيدا ، هـ ، ناكامورا ، إم ، بوغاكي ، إم ، إيتو ، إتش ، كوجيما ، ت. ، هاتوري ، إتش ، و ناكامورا ، س. (١٩٩٣). آلية عمل الكينولونات ضد Escherichia coli DNA gyrase. العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي، 37 (4) ، 839-845.
4. King، DE، Malone، R.، & Lilley، SH (2000). تصنيف جديد وتحديث للمضادات الحيوية الكينولون. طبيب الأسرة الأمريكية ، 61 (9) ، 2741-2748.
5. بريسكير ، أ ، وشانتوت ، جي إف (1995). علاقات التصنيف والهيكل-النشاط للفلوروكينولونات. المخدرات ، 49 (2) ، 16-28.
6. أندريول ، فاتو (2005). الكينولونات: الماضي والحاضر والمستقبل. الأمراض المعدية السريرية ، 41 (الملحق 2) ، S113-S119.
7. فونج تومك ، جي سي ، ميناسيان ، بي ، كوليك ، بي ، هوتشكو ، إي ، أليكسونس ، إل ، ستيكلي ، تي ،… وبونر ، دي بي (2000). الطيف المضاد للبكتيريا من رواية de-fluoro (6) quinolone ، BMS-284756. عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي ، 44 (12) ، 3351-3356.