أستيل كولينستراز: الهيكل والوظائف والمثبطات - مادة الاحياء - 2026

إن أستيل كولينستريز (أستيل كولين أسيتيل هيدرولاز ، EC 3.1.1.7) هو إنزيم موجود بشكل أساسي في الجهاز العصبي المركزي. مهمتها ، كما يوحي الاسم ، هي المعالجة المائية للناقل العصبي أستيل كولين.

إنه إنزيم مرتبط بغشاء الخلية الذي يعمل مع مستقبلات الأسيتيل كولين للتوسط في إثارة الخلايا بعد المشبكية وآليتها التحفيزية سريعة بشكل مدهش.

هيكل أستيل كولينستراز (المصدر: ويكيميديا ​​كومنز)

من وجهة نظر ميكانيكية ، يمكن النظر إلى هذا الإنزيم على أنه سيرين هيدرولاز ، وفي المجال التحفيزي لموقعه النشط يحتوي على ثالوث من الأحماض الأمينية المميزة لبروتياز السيرين: السيرين والهيستيدين وبقايا حمضية. ومع ذلك ، فإن البقايا الحمضية عبارة عن غلوتامات ، في حين أن بروتينات السيرين تمتلك عادة أسبارتات.

هيكل أستيل كولين (المصدر: Alinebloom عبر ويكيميديا ​​كومنز)

إحدى الملاحظات الأولى التي ربطت النشاط التحفيزي لأسيتيل كولينستراز بالأنسجة العصبية الكولينية والأنسجة العضلية التي أجراها ديل في عام 1914 ؛ في وقت لاحق تم تحديد أنه موجود أيضًا في الخلايا العصبية غير الكولينية وفي الخلايا المكونة للدم والخلايا المكونة للعظم والأورام.

بفضل دراسة الكائنات الحية المختلفة ، من المعروف حاليًا أن الإنزيم موجود في غشاء أنواع مختلفة من الخلايا مثل كريات الدم الحمراء وخلايا الأعصاب والعضلات والأعضاء الكهربائية وغيرها.

بناء

الهيكل الثالث والرباعي

في ظل الظروف الطبيعية أو "في الجسم الحي" ، فإن أستيل كولينستريز هو إنزيم متعدد الأشكال يتكون من عدة وحدات فرعية تحفيزية تزيد أو تقل عن 80 كيلو دالتون ، والتي تتجمع لتشكيل بنية قليلة القسيمات (من عدة وحدات فرعية).

تعتمد كمية وتعقيد هذه الوحدات الفرعية على نوع الخلية والأنواع التي يتم النظر فيها.

تحتوي بعض أشكال الإنزيم الأكثر تعقيدًا على وحدات فرعية تحفيزية ذات أشكال كروية (G) أو غير متماثلة (A) مرتبطة بجسور ثاني كبريتيد. جسور ثاني كبريتيد عبارة عن روابط تساهمية تتكون بين جزيئين من الكبريت من مجموعات ثيول (-SH) من بقايا حمض أميني سيستين.

تحتوي كل وحدة فرعية G على موقع نشط واحد ، بينما تتميز الوحدات الفرعية A عمومًا بوجود ثلاثة مجالات هيكلية ، وهي: الوحدات الفرعية التحفيزية ، وذيول تشبه الكولاجين الغنية بمخلفات الجلايسين والهيدروكسي برولين والهيدروكسيليسين ، وغيرها. مواد لاصقة غير كولاجينية (تختلف عن الكولاجين).

تُعرف الأشكال غير المتماثلة لأسيتيل كولينستيراز باسم A12 و A8 و A4 ، والتي تحتوي على 12 و 8 و 4 وحدات فرعية تحفيزية ، على التوالي.

بشكل عام ، توجد بقايا المجال التحفيزي في الموقع النشط في منطقة "عميقة" من الوحدات الفرعية ، والتي يمكن اعتبارها متناقضة فيما يتعلق بالمعدل السريع للتفاعل الذي يحفز هذا الإنزيم وعدم إمكانية الوصول الواضح إلى الركيزة إلى هذه المواقع.

بغض النظر عن تعدد أشكال الإنزيم ، فإن كل من الوحدات الفرعية الكروية وغير المتماثلة لها أنشطة تحفيزية مماثلة.

المتغيرات

تنتج خلايا معينة بخلاف الخلايا العصبية ، مثل كريات الدم الحمراء ، إنزيمات أسيتيل كولينستريز التي تكون في الغالب كروية وثابتة وترتبط في الغالب بالوجه الخارجي لغشاء البلازما.

إنزيم كرات الدم الحمراء ، على الرغم من أنه أقل تعقيدًا بنيويًا ، فهو أيضًا إنزيم أمفيباثي ، يوجد مجاله التحفيزي النشط في المنطقة المحبة للماء الكبيرة ، في حين أن المجال الكارثي للماء ، الذي يحتوي على المنطقة الطرفية الكربوكسيل ، مسؤول عن استدامته في الغشاء.

الهيكل الأساسي

نشأ الكثير من المعرفة الحالية حول تسلسل أستيل كولينستريز من دراسة إنزيم توربيدو كاليفورنيكا ، وهي سمكة راي لاسع تعيش في المحيط الهادئ والتي كانت تُستخدم تقليديًا ككائن حي نموذجي لدراسة البروتينات المختلفة للجهاز العصبي.

يتم تصنيع الوحدات الفرعية أستيل كولين استيراز كبروتينات مؤيدة يتم معالجتها بعد ذلك لإحداث وحدات فرعية ناضجة. تتكون كل وحدة فرعية من عديد ببتيد من حوالي 575 من الأحماض الأمينية و 65 كيلو دالتون من الوزن الجزيئي ، والتي تزداد بإضافة 7-8٪ من بقايا الكربوهيدرات (الارتباط بالجليكوزيل).

يتم تحديد النشاط التحفيزي للموقع النشط للوحدات الفرعية بواسطة بقايا سيرين في الموضع 200 ، والتي توجد في منطقة "عميقة" للوحدات الفرعية التحفيزية.

توجد متغيرات أو أشكال إسوية مختلفة من الإنزيم في الكائنات الحية بفضل المواقع المختلفة لـ "التضفير البديل" لـ RNAs السابقة للرسول في طرفيها (5 'و 3'). إن تسلسل الكربوكسيل الطرفي للشكل الإسوي لكل وحدة فرعية هو ما يحدد تجميع أوليغومرات مع بعضها البعض.

المميزات

أسيتيل كولينستريز هو إنزيم له وظائف بيولوجية متعددة لا ترتبط بالضرورة ببعضها البعض. حقيقة يشهد عليها تعبيرها التفاضلي أثناء التطور الجنيني ، والتوسع العصبي الجنيني ، وتطور العضلات وتكوين المشابك.

كما هو موضح أعلاه ، له دور مهم في التحلل المائي السريع للأسيتيل كولين وبالتالي في تنظيم تأثيره في الفضاء المشبكي العصبي العضلي أو في المساحات المشبكية الكولينية للجهاز العصبي المركزي.

مثال على وظائفها هو تقلص العضلات الهيكلية ، والذي يحدث بفضل نوع من المشابك الكيميائية المعروفة باسم لوحة النهاية الحركية ، وتقع بين الخلايا العصبية الحركية والألياف العضلية.

يتم إنتاج المئات من الحويصلات المحملة بالأسيتيل كولين في هذا المشبك ، والتي يتم إطلاقها من الخلايا العصبية الحركية لنشر نبضة كهربائية.

عملية النقل العصبي هذه معقدة للغاية ، ومع ذلك ، فإن مشاركة أستيل كولينستريز أمر بالغ الأهمية لإنهاء الانتقال المشبكي الذي يعتمد على الناقل العصبي أستيل كولين ، حيث يجب أن يتحلل ثم يجب أن ينتشر خارج الشق المشبكي حتى يبلغ ذروته مع إثارة الغشاء.

وبالتالي ، فإن إنزيم أستيل كولينستراز مسؤول عن تنظيم تركيز هذا المرسل في المشبك العصبي الحركي.

ترتبط الوظائف "غير الكلاسيكية" الأخرى للإنزيم بتكوين الخلايا العصبية أو نمو الخلايا العصبية. مع عمليات التصاق الخلية ، والتشابك العصبي ، وتفعيل الخلايا العصبية الدوبامين في المادة السوداء من الدماغ المتوسط ​​، والعمليات المكونة للدم والخثرة الشعرية ، من بين أمور أخرى.

مثبطات

تعمل مثبطات الأسيتيل كولينستريز عن طريق منعها من التحلل المائي لأسيتيل كولين ، وبالتالي زيادة مستوى ومدة عمل هذا الناقل العصبي. يمكن تصنيفها ، وفقًا لآلية عملها ، على أنها قابلة للعكس ولا رجعة فيها.

مثبطات لا رجعة فيها

وهي تلك التي تمنع بشكل لا رجعة فيه نشاط التحلل المائي لأسيتيل كولينستراز من خلال ارتباطه التساهمي ببقايا السيرين في الموقع النشط للإنزيم. تتكون هذه المجموعة بشكل أساسي من الفوسفات العضوي.

بشكل عام ، هذه مركبات نشطة توجد في العديد من المبيدات الحشرية وهي مسؤولة عن عدد كبير من وفيات التسمم العرضي. وهي عبارة عن استرات أو ثيولات مشتقة من حمض الفوسفوريك أو الفوسفوريك أو الفوسفوريك أو حمض الفوسفوراميديك.

يعد السارين والتابون والسومان والسيكلوسارين من أكثر المركبات السامة التي يصنعها الإنسان لأنها يمكن أن تقتل الإنسان عن طريق إحداث فشل في الجهاز التنفسي والدورة الدموية عن طريق منع أستيل كولينستراز في الجهاز العصبي المحيطي.

التركيب الجزيئي لمثبط الفوسفات العضوي «سارين» (المصدر: Sivizius عبر ويكيميديا ​​كومنز)

السارين ، على سبيل المثال ، هو "غاز أعصاب" استخدم كسلاح كيماوي للاستخدام الإرهابي.

مثبطات عكسية

هذا الترتيب من التصنيف يجمع المثبطات التنافسية وغير التنافسية التي تعمل من خلال الكرباميل العابر والقابل للانعكاس لبقايا السيرين في الموقع النشط والعديد منها تم تصنيعه وتنقيته من مصادر نباتية أو فطرية.

الكاربامات مثل فيزوستيغمين ونيوستيغمين هي مثبطات عكوسة تستخدم كأدوية لعلاج أمراض مثل الجلوكوما والوهن العضلي الوبيل ، على التوالي.

تستخدم العوامل العلاجية الأخرى في هذه المجموعة أيضًا لعلاج مرض الزهايمر ، ومرض باركنسون ، وانسداد الأمعاء بعد الجراحة (علوص بعد الجراحة) ، وانتفاخ المثانة ، وكمضادات للجرعة الزائدة من مضادات الكولين.

بوتيريل كولينستراز

هناك آلية طبيعية مثيرة للاهتمام ضد بعض مثبطات أستيل كولينستراز لها علاقة بمشاركة إنزيم أقل تحديدًا يعرف باسم بوتيريل كولينستراز.

هذا الإنزيم قادر أيضًا على التحلل المائي للأسيتيل كولين وفي نفس الوقت يمكن أن يعمل كطعم جزيئي يتفاعل مع هذه السموم قبل أن تمارس تأثيرها السلبي على أستيل كولينستريز.

أسيتيل كولينستراز ومرض الزهايمر

لقد ثبت أن أستيل كولينستريز يشكل مركبًا مستقرًا مع مكونات لويحات الشيخوخة المميزة لعلم الأمراض. علاوة على ذلك ، ارتبطت بعض أنماط الارتباط بالجليكوزيل المتغيرة لهذا الإنزيم بوجود وتشكيل لويحات أميلويد في الدماغ.

لذلك ، تم استخدام العديد من مثبطات الأسيتيل كولينستراز القابلة للعكس كأدوية من الجيل الأول لعلاج هذا المرض وحالات التنكس العصبي الأخرى ذات الصلة. وتشمل هذه الدونيبيزيل والريفاستيجمين والجالانتامين.

المراجع

1. Dvir، H.، Silman، I.، Harel، M.، Rosenberry، TL، & Sussman، JL (2010). أستيل كولينستريز: من هيكل ثلاثي الأبعاد إلى وظيفة. التفاعلات الكيميائية والبيولوجية ، 187 ، 10-22.
2. هوتون ، ب ، رين ، واي ، & هاوز ، إم (2006). مثبطات أستيل كولينستريز من النباتات والفطريات. تقارير المنتجات الطبيعية ، 23 ، 181-199.
3. Krsti ، DZ ، Lazarevi ، TD ، Bond ، AM ، & Vasi ، VM (2013). مثبطات أستيل كولينستراز: علم الأدوية والسموم. علم الأدوية العصبية الحالي ، 11 ، 315-335.
4. Mukherjee، PK، Kumar، V.، Mal، M.، & Houghton، PJ (2007). مثبطات أستيل كولينستريز من النباتات. طب النبات ، 14 ، 289 - 300.
5. كوين ، مارك ألماني (1987). Acetylcholinesterase: هيكل الإنزيم وديناميكيات التفاعل والدول الانتقالية الافتراضية. كيم القس ، 87 ، 955-979.
6. Racchi، M.، Mazzucchelli، M.، Porrello، E.، Lanni، C.، & Govoni، S. (2004). مثبطات أستيل كولينستريز: أنشطة جديدة للجزيئات القديمة. البحوث الدوائية ، 50 ، 441-451.
7. روزنبيري ، ت. (1975). أستيل كولينستراز. التطورات في علم الإنزيمات والمجالات ذات الصلة في البيولوجيا الجزيئية ، 43 ، 103-218.
8. سوريك ، هـ ، وسيدمان ، س. (2001). أستيل كولينستراز - أدوار جديدة لممثل قديم. مراجعات الطبيعة ، 2 ، 294-302.
9. Talesa ، VN (2001). أستيل كولينستريز في مرض الزهايمر. آليات الشيخوخة والتنمية ، 122 ، 1961-1969.