بيتا أميلويد (AB) أو بيتا أميلويد الببتيد (ABP) هو الاسم الذي يطلق على الببتيدات المكونة من 39-43 من الأحماض الأمينية وما بين 4-6 كيلو دالتون بالوزن الجزيئي الذي ينتج عن عملية التمثيل الغذائي لبروتين السلائف الأميلويد (APP) عند معالجته عن طريق اميلويدوجينيك.
يشير مصطلح الأميلويد (يشبه النشا) إلى حقيقة أن رواسب هذا البروتين تشبه حبيبات النشا التي شوهدت لأول مرة في الأنسجة النباتية الاحتياطية. اليوم ، يرتبط المصطلح بالببتيدات والبروتينات التي تتبنى مورفولوجيا ألياف معينة في الجهاز العصبي.
هيكل بيتا اميلويد الببتيد (عمل خاص ، عبر ويكيميديا كومنز)
يتوافق ABP مع الجزء الطرفي C عبر الغشاء لبروتين APP. يقع الترميز الجيني لـ APP على الكروموسوم 21 ويخضع لربط بديل ينتج عنه أشكال مختلفة من البروتين.
يتم التعبير عن المتغيرات أو الأشكال الإسوية المختلفة في جميع أنحاء الجسم. الشكل الإسوي السائد للدماغ هو الذي يفتقر إلى المجال المثبط للبروتياز السيرين.
تلعب الكميات الصغيرة من ABP دورًا مهمًا في تطور الخلايا العصبية وفي تنظيم انتقال الكوليني ، وهو أمر ضروري في الجهاز العصبي المركزي. تعتمد وفرتها على التوازن بين تركيبته وتدهوره ، والذي يتم التحكم فيه عن طريق الإنزيم.
يرتبط جزء مهم من الواسمات الفيزيولوجية المرضية لمرض الزهايمر الخلقي والمتأخر بـ ABP ، خاصة مع تكوين لويحات الشيخوخة بسبب ترسبها المفرط في الخلايا العصبية ، وتشكيل التشابك الليفي أو التشابك والانحلال المشبكي.
الأصل
ينشأ ABP من الانقسام الأنزيمي لبروتين طليعة APP ، والذي يتم التعبير عنه بمستويات عالية في الدماغ ويتم استقلابه بسرعة بطريقة معقدة.
ينتمي هذا البروتين إلى عائلة البروتينات السكرية عبر الغشاء من النوع 1 ووظيفته على ما يبدو هي العمل كمستقبل حويصلي للبروتين الحركي Kinesin I. كما أنه يشارك في تنظيم المشابك العصبية والنقل العصبي والتصدير الخلوي لأيونات الحديد.
يتم تصنيع بروتين APP في الشبكة الإندوبلازمية ، ويتم تحويله بالجليكوزيلات وإرساله إلى مجمع جولجي لتغليفه اللاحق في حويصلات النقل التي تنقله إلى غشاء البلازما.
لديها مجال غشاء واحد ، وطرف N طويل ، وجزء صغير داخل الخلايا C- طرفي. تتم معالجته إنزيميًا بطريقتين مختلفتين: المسار غير النشواني والطريق النشواني.
في المسار غير الأميلويدوجينيك ، يتم قطع بروتين APP عن طريق الغشاء α- و γ-secretases ، والتي تقطع الجزء القابل للذوبان وجزء الغشاء الغشائي ، مما يطلق الجزء C الطرفي الذي ربما يتحلل في الجسيمات الحالة. يقال أنه غير منشأ حيث لا يؤدي أي قسم إلى ظهور ببتيد ABP الكامل.
على النقيض من ذلك ، يتضمن مسار الأميلويدوجينيك أيضًا العمل المتسلسل لـ BACE1 β-secretase ومركب-secretase ، وهما أيضًا بروتينات غشائية متكاملة.
يطلق الانقسام الناجم عن α-secretase جزءًا من البروتين يعرف باسم sAPPα من سطح الخلية ، تاركًا جزءًا أقل من 100 من الأحماض الأمينية من الطرف C يتم إدخاله في الغشاء.
يتم قطع هذا الجزء الغشائي بواسطة β-secretase ، والذي يمكن معالجة نتاجه عدة مرات بواسطة مركب γ-secretase ، مما يؤدي إلى ظهور شظايا بأطوال مختلفة (من 43 إلى 51 من الأحماض الأمينية).
تؤدي الببتيدات المختلفة وظائف مختلفة: يمكن نقل بعضها إلى النواة ، مما يؤدي دور التنظيم الجيني ؛ يبدو أن آخرين يشاركون في نقل الكوليسترول عبر الغشاء ، بينما يشارك آخرون في تكوين لويحات أو كتل ، سامة للنشاط العصبي.
بناء
تم اكتشاف تسلسل الأحماض الأمينية الأولية للببتيد AB في عام 1984 من خلال دراسة مكونات لويحات الأميلويد من مرضى الزهايمر.
نظرًا لأن مركب γ-secretase يمكنه إجراء عمليات قطع مختلطة في الأجزاء التي يطلقها β-secretase ، فهناك مجموعة متنوعة من جزيئات ABP. نظرًا لأنه لا يمكن بلورة هيكلها بالطرق الشائعة ، يُعتقد أنها تنتمي إلى فئة البروتينات غير المنظمة جوهريًا.
أثبتت النماذج المشتقة من الدراسات التي تستخدم الرنين المغناطيسي النووي (NMR) أن العديد من الببتيدات AB لها بنية ثانوية في شكل حلزون ألفا يمكن أن يتطور إلى أشكال أكثر إحكاما اعتمادًا على البيئة التي يوجد فيها.
نظرًا لأن حوالي 25 ٪ من سطح هذه الجزيئات له طابع كاره للماء ، فمن الشائع ملاحظة الملفات شبه المستقرة التي تؤدي إلى مطابقة مطوية β ، والتي تلعب دورًا أساسيًا في حالات التجميع لهذه الببتيدات.
تسمم
ترتبط التأثيرات السمية العصبية لهذه البروتينات بكل من الأشكال القابلة للذوبان والركام غير القابل للذوبان. تحدث قلة القلة داخل الخلايا وتعتبر التكتلات الكبيرة أهم العناصر في تكوين لويحات الشيخوخة والتشابك الليفي العصبي ، وهي علامات مهمة لأمراض الأعصاب مثل مرض الزهايمر.
هيكل ألياف ABP (Boku wa Kage ، عبر ويكيميديا كومنز)
يمكن أن تؤدي الطفرات في جينات APP ، وكذلك في الجينات التي تشفر الإفرازات المشاركة في معالجتها ، إلى ترسبات ضخمة من الببتيد AB الذي يؤدي إلى ظهور اعتلالات أميلويدباثية مختلفة ، بما في ذلك اعتلال النشواني الهولندي.
تم تسليط الضوء على دور ABP في إطلاق وسطاء الاستجابة الالتهابية والجذور الحرة التي لها آثار ضارة على الجهاز العصبي المركزي من خلال إطلاق سلسلة من موت الخلايا. كما أنه يسبب فرط نمو الخلايا العصبية ، ويحفز الإجهاد التأكسدي ، ويعزز تنشيط الخلايا الدبقية.
تتسبب بعض أشكال الببتيد AB في تكوين حمض النيتريك والتدفق المفرط لأيونات الكالسيوم إلى الخلايا عن طريق زيادة التعبير عن مستقبلات ريانودين في الخلايا العصبية ، والتي تنتهي في النهاية بموت الخلية.
يُعرف تراكمه في الأوعية الدموية الدماغية باسم اعتلال الأوعية الدموية الدماغية النشواني ويتميز بالتسبب في تضيق الأوعية وفقدان توتر الأوعية الدموية.
وبالتالي ، في التركيزات العالية ، بالإضافة إلى السمية العصبية ، فإن تراكم ABP يضعف تدفق الدم في بنية الدماغ ويسرع من حدوث خلل في الخلايا العصبية.
نظرًا لأن بروتين طليعة ABP يتم ترميزه على الكروموسوم 21 ، فإن المرضى الذين يعانون من متلازمة داون (الذين لديهم تثلث صبغي على هذا الكروموسوم) ، إذا بلغوا سنًا متقدمة ، يكونون أكثر عرضة للإصابة بأمراض مرتبطة بالببتيد AB.
المراجع
- Breydo، L.، Kurouski، D.، Rasool، S.، Milton، S.، Wu، JW، Uversky، VN، Glabe، CG (2016). الاختلافات الهيكلية بين أوليغومرات أميلويد بيتا. اتصالات البحوث البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية ، 477 (4) ، 700-705.
- شيجنون ، سي ، توماس ، إم ، بونيفونت روسيلوت ، دي ، فالر ، بي ، هورو ، سي ، وكولين ، إف (2018). الإجهاد التأكسدي وببتيد أميلويد بيتا في مرض الزهايمر. بيولوجيا الأكسدة والاختزال ، 14 ، 450-464.
- Chen، GF، Xu، TH، Yan، Y.، Zhou، YR، Jiang، Y.، Melcher، K.، & Xu، HE (2017). أميلويد بيتا: البنية والبيولوجيا والتطور العلاجي القائم على التركيب. أكتا فارماكولوجيكا سينيكا ، 38 (9) ، 1205-1235.
- Coria، F.، Moreno، A.، Rubio، I.، García، M.، Morato، E.، & Mayor، F. (1993). علم الأمراض الخلوي المرتبط بترسبات الأميلويد B في الأفراد المسنين غير المصابين بالخرف. علم الأعصاب التطبيقي البيولوجيا العصبية ، 19 ، 261-268.
- Du Yan، S.، Chen، X.، Fu، J.، Chen، M.، Zhu، H.، Roher، A.،… Schmidt، A. (1996). RAGE والسمية العصبية amyloid-beta peptide في مرض الزهايمر. الطبيعة ، 382 ، 685-691.
- هاملي ، آي دبليو (2012). ببتيد أميلويد بيتا: دور منظور الكيميائي في مرض الزهايمر والرجفان. المراجعات الكيميائية، 112 (10) ، 5147-5192.
- هاردي ، ج. ، وهيجنز ، ج. (1992). مرض الزهايمر: فرضية Amyloid Cascade. علم ، 256 (5054) ، 184-185.
- مينينديز ، س ، بادرون ، إن ، وليبر ، ج. (2002). أميلويد بيتا الببتيد ، بروتين TAU ومرض الزهايمر. القس كوبانا إنفست بيوميد ، 21 (4) ، 253-261.
- صادق إتحاد ، س. ، صابر معروف ، ب ، مجدي ، أ. ، طالبي ، م ، فرهودي ، م. ، محمودي ، ج. (2014). أميلويد بيتا: عامل حاسم في الإصابة بمرض الزهايمر. المبادئ والممارسات الطبية ، 24 (1) ، 1-10.
- سيلكو ، دي جي (2001). تطهير أميلويد الدماغ أنسجة العنكبوت. نيورون ، 32 ، 177-180.
- ياو ، زد إكس ، وبابادوبولوس ، ف. (2002). وظيفة بيتا اميلويد في نقل الكوليسترول: تؤدي إلى السمية العصبية. مجلة FASEB ، 16 (12) ، 1677–1679.