- التاريخ
- بناء
- نتيجة الجمع بين الطريحة والنقيضة
- المميزات
- ريسيفرات
- التهاب
- مثبطات
- الأمراض ذات الصلة
- الاستخدام السريري
- أمثلة على البروستاجلاندين
- المراجع
و البروستاجلاندين هي هرمون - مثل إنتاج المواد والعمل على المستوى المحلي، والحياة قصيرة للغاية، يتكون من الأحماض الدهنية غير المشبعة والأكسجين، مع مجموعة واسعة من الآثار الفسيولوجية قوية. يتم إنتاجها بواسطة معظم حقيقيات النوى وتقريباً جميع أنواع الخلايا والأعضاء.
يرجع اسم البروستاجلاندين (المختصر PG) إلى حقيقة أنه تم عزله لأول مرة من غشاء البروستات. هم أعضاء في عائلة من الأحماض الدهنية الأساسية تسمى eicosanoids ، في إشارة إلى خصائصها المتمثلة في امتلاك 20 ذرة كربون (الجذر اليوناني "eikosi" ، المستخدم لتشكيل هذا المصطلح ، يعني عشرين).
المصدر: كالفيرو.
على الرغم من تعدد وظائفها ، فإن جميع البروستاجلاندين لها نفس البنية الجزيئية الأساسية. وهي مشتقة من حمض الأراكيدونيك ، والذي يُشتق بدوره من الدهون الفوسفورية في أغشية الخلايا.
عند الاقتضاء ، يتم إطلاقها واستخدامها وتحللها إلى مركبات غير نشطة ، كل ذلك دون الهجرة من الأنسجة حيث يتم تصنيعها.
تختلف البروستاجلاندين عن الهرمونات في: 1) لا تنتجها الغدد المتخصصة. و 2) لا يتم تخزينها ، ولا يتم نقلها بعيدًا عن موقع التركيب الخاص بها. هذه الحقيقة الأخيرة ترجع إلى حقيقة أنها تتحلل في بضع ثوان. ومع ذلك ، يطلق عليهم أحيانًا اسم autocoids أو هرمونات الأنسجة.
التاريخ
في عام 1930 ، ذكر R. Kurzrok و CC Lieb أن بطانة الرحم البشرية تتقلص وتتقلص بشكل منتظم عند تعرضها للسائل المنوي. في عام 1935 ، أفاد US von Euler أن هذا النوع من الانقباض كان بسبب عمل نوع غير معروف حتى الآن من الدهون غير المشبعة ، والذي سماه البروستاجلاندين.
في عام 1957 ، قدم S. Bergström و J. Sjövall تقريرًا لأول مرة عن تخليق حمض الأراكيدونيك والعزلة في شكله البلوري من البروستاغاندين (PGF 2α). في عام 1960 ، أبلغ هؤلاء المؤلفون عن تنقية البروستاغلاندين الثاني (PGE 2).
بين عامي 1962 و 1966 ، أفاد فريق S. Bergström (بالتعاون مع B. Samuelsson) و DA van Dorp أنهم حققوا تخليق PGE 2 من حمض الأراكيدونيك وقاموا بتوضيح الهياكل البلورية لـ PGF 2α و PGE 2.
سمحت هذه الاكتشافات بتركيب البروستاجلاندين بكميات كافية لإجراء الدراسات الدوائية. في عام 1971 ، أفاد JR Vane أن الأسبرين والعوامل المضادة للالتهابات غير الستيرويدية تمنع تخليق البروستاجلاندين.
لأبحاثهم حول البروستاجلاندين ، حصل S. von Euler في 1970 و S. Bergström و B. Samuelsson و R. Vane في عام 1982 على جائزة نوبل في الطب وعلم وظائف الأعضاء.
بناء
تُشتق البروستاجلاندين من دهون افتراضية ، تسمى حمض البروستانويك ، مع 20 ذرة كربون ، منها تلك المرقمة من 8 إلى 12 تشكل حلقة سيكلوبنتان ، وتلك المرقمة من 1 إلى 7 ، ومن 12 إلى 20 ، تشكل سلاسل خاصة بها موازية (تسمى R1 و R2) تبدأ من الحلقة المذكورة.
هناك 16 أو أكثر من البروستاجلاندين ، يتم تحديدها في الغالب بالاختصار PG ، والذي يضاف إليه حرف ثالث (A - I) يشير إلى بدائل حلقة السيكلوبنتان ، والرمز المكون من رقم يشير إلى كمية الروابط يتضاعف في R1 و R2 ، وأحيانًا أيضًا برمز يشير إلى التفاصيل الهيكلية الأخرى.
يمكن أن تكون البدائل الموجودة على حلقة السيكلوبنتان ، على سبيل المثال: A = α ، β - كيتونات غير مشبعة (PGA) ؛ E = β- هيدروكسي كيتونات (PGE) ؛ F = 1،3-ديول (PGF). PGA - PGI هي المجموعات الأولية من البروستاجلاندين.
في حالة PGF 2 ، يشير الاختصار إلى أنها مجموعة F البروستاغلاندين مع رابطتين مزدوجتين في R1 و R2. في حالة PGF α ، تشير α إلى أن مجموعة OH من الكربون 9 على نفس الجانب من حلقة السيكلوبنتان مثل R1 ، بينما في تلك الخاصة بـ PGF β ، تشير إلى العكس.
نتيجة الجمع بين الطريحة والنقيضة
يزداد تخليق البروستاجلاندين استجابةً للمنبهات التي تعطل أغشية الخلايا ، مثل المهيجات الكيميائية أو العدوى أو الصدمات الميكانيكية. تؤدي الوسائط الالتهابية ، مثل السيتوكينات والمكملات ، إلى تحفيز هذه العملية.
يتسبب التحلل المائي بواسطة phospholipase A 2 في تحويل الدهون الفسفورية في غشاء الخلية إلى حمض الأراكيدونيك ، وهو مقدمة لمعظم أنواع الإيكوسانويدات. التحفيز بواسطة إنزيمات الأكسدة الحلقية (إنزيمات COX) ، وتسمى أيضًا تركيبات البروستاغلاندين H ، يحول حمض الأراكيدونيك إلى PGH 2.
تنتج الخلايا البشرية شكلين إسويين من انزيمات الأكسدة الحلقية ، وهما COX-1 و COX-2. تشترك هذه في التماثل بنسبة 60 ٪ على مستوى الأحماض الأمينية وهي متشابهة في بنية ثلاثية الأبعاد ، ومع ذلك يتم تشفيرها بواسطة جينات من كروموسومات مختلفة.
يحفز كل من COX-1 و COX-2 خطوتين من التفاعل: 1) تكوين حلقة السيكلوبنتان وإضافة جزيئي O 2 لتشكيل PGG 2 ؛ 2) تحويل مجموعة هيدروبيروكسيد إلى مجموعة OH ، لتشكيل PGH 2. بفعل الإنزيمات الأخرى ، يتحول PGH 2 إلى البروستاجلاندينات الأخرى.
على الرغم من تحفيز خطوات التفاعل نفسها ، فإن الاختلافات في موقع الخلية ، والتعبير ، والتنظيم ، ومتطلبات الركيزة بين COX-1 و COX-2 تحدد أن كل منهما يبدأ في تخليق البروستاجلاندين المختلف هيكليًا ووظيفيًا.
المميزات
نظرًا لأن طيف أساليب عملها وتأثيراتها الفسيولوجية واسع جدًا ، فمن الصعب وضع قائمة شاملة ومفصلة لوظائف البروستاجلاندين.
بشكل عام ، يمكن تصنيف هذه الوظائف بناءً على إنزيمين COX المعنيين (مؤخرًا ، تم رفع وجود إنزيم COX ثالث).
يعزز COX-1 التوليف الدائم للبروستاجلاندين ، الضروري للتوازن اليومي للجسم ، والذي يعدل تدفق الدم ، وتقلص واسترخاء عضلات الجهاز الهضمي والجهاز التنفسي ، ودرجة الحرارة ، وتكاثر الغشاء المخاطي في المعدة والأمعاء ، وظيفة الصفائح الدموية والتخثر.
يعزز COX-2 التوليف العابر للبروستاجلاندين ، الضروري للعمليات الفسيولوجية في نهاية المطاف أو للشفاء من الأمراض أو الأضرار الناجمة عن الصدمات ، والتي تعدل الالتهاب والحمى والألم والتندب والتكيف مع إجهاد الكلى وترسب العظام التربيقية والإباضة والمشيمة وتقلصات الرحم والمخاض.
ريسيفرات
لتحقيق تنوع وظائفها ، يجب أن ترتبط البروستاجلاندين بمستقبلات محددة (بروتينات سطحية ترتبط بها) على الخلايا المستهدفة. ربما يكون أسلوب عمل البروستاجلاندين أقل اعتمادًا على تركيبها الجزيئي منه على هذه المستقبلات.
توجد مستقبلات البروستاجلاندين في جميع أنسجة الجسم. على الرغم من أن هذه المستقبلات لها سمات هيكلية مشتركة ، إلا أنها تظهر خصوصية المجموعات الأولية من البروستاجلاندين.
على سبيل المثال ، يرتبط PGE 2 بالمستقبلات DP و EP 1 و EP 2 و EP 3 و EP 4 ؛ يرتبط PGI 2 بمستقبل IP ؛ يرتبط PGF 2 α بمستقبل FP ؛ يرتبط TXA 2 بمستقبل TP.
تعمل البروستاجلاندين وهذه المستقبلات جنبًا إلى جنب مع مجموعة من الجزيئات التنظيمية تسمى بروتينات G ، القادرة على إرسال إشارات عبر أغشية الخلايا ، وهو ما يسمى التنبيغ.
من خلال آلية جزيئية معقدة ، تعمل بروتينات G كمفاتيح يمكن تشغيلها أو إيقاف تشغيلها.
التهاب
الأعراض الأربعة الكلاسيكية للالتهاب هي الوذمة والاحمرار وارتفاع درجة الحرارة والألم. الالتهاب هو استجابة الجهاز المناعي للصدمات الميكانيكية والعوامل الكيميائية والحروق والالتهابات والأمراض المختلفة. إنه تكيف يسمح عادة للأنسجة بالشفاء واستعادة التوازن الفسيولوجي.
قد يكون للالتهاب المستمر دور في تطور تلف الأنسجة والأعضاء والتهاب المفاصل والسرطان وأمراض المناعة الذاتية والقلب والأوعية الدموية والأمراض التنكسية العصبية. تلعب ثلاثة أنواع من البروستاجلاندين ، وتحديدًا PGE 2 و PGI 2 و PGD 2 ، دورًا أساسيًا في تطور الالتهاب ومدته.
PGE 2 هو البروستاغلاندين الأكثر وفرة وتنوعًا وظيفيًا. إنه ذو أهمية كبيرة لأنه يشارك في الأعراض الأربعة الكلاسيكية للالتهاب.
يسبب الوذمة والاحمرار وزيادة درجة الحرارة عن طريق زيادة تمدد الشرايين ونفاذية الأوعية الدموية. ينتج الألم لأنه يعمل مباشرة على الجهاز العصبي.
PGI 2 هو موسع وعائي قوي ذو أهمية كبيرة في تنظيم التوازن القلبي. وهو أكثر أنواع البروستاجلاندين وفرة في السائل الزليلي للمفاصل المصابة بالتهاب المفاصل. PGD 2 موجود في كل من الجهاز العصبي والأنسجة المحيطية. كلا البروستاجلاندين يسبب الوذمة والألم الحاد.
مثبطات
تم تسويق حمض أسيتيل الساليسيليك (AAC) ، أو الأسبرين ، بدءًا من عام 1899 من قبل شركة الأدوية الألمانية Bayer. في عام 1971 ، تم تحديد أن الأسبرين يعمل عن طريق تثبيط تخليق البروستاجلاندين.
تشكل AAC ، عن طريق الأستلة ، رابطة تساهمية مع الموقع النشط لإنزيمات الأكسدة الحلقية (COX-1 ، COX-2). هذا التفاعل لا رجوع فيه ، ويولد معقدًا غير نشط من AAC-COX. في هذه الحالة ، يجب أن تنتج الخلايا جزيئات كوكس جديدة لاستئناف إنتاج البروستاجلاندين.
يؤدي تثبيط إنتاج البروستاجلاندين إلى تقليل الالتهاب والألم الناجم عنهما. ومع ذلك ، تتأثر وظائف مهمة أخرى.
يعدل البروستاجلاندين تجديد الغشاء المخاطي في المعدة الذي يحمي المعدة من الأحماض والإنزيمات الخاصة بها. يمكن أن يؤدي فقدان سلامة هذا الغشاء المخاطي إلى ظهور تقرحات.
بالإضافة إلى AAC ، تعمل العديد من الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (NSAIDs) عن طريق تثبيط تخليق البروستاجلاندين عن طريق تعطيل إنزيمات COX.
عدة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (بعض أسماء تجارتها بين قوسين) في الاستعمال الشائع هم: اسيتامينوفين أو الباراسيتامول (تايلينول ®)، ديكلوفيناك (فولتارين ®)، إتودولاك (Lodine ®)، ايبوبروفين (موترين ®)، اندوميثاسين (Indocin ®)، كيتوبروفين (اوريدوس ®)، ميلوكسيكام (Movimex ®)، نابروكسين (نابروسين ®)، بيروكسيكام (Feldene ®).
الأمراض ذات الصلة
تتورط الاضطرابات في إنتاج وعمل البروستاجلاندين في مشاكل الإنجاب والعمليات الالتهابية وأمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان.
البروستاجلاندين مهم جدا في: 1) تقلص العضلات الملساء والتهابها مما يؤثر على الدورة الشهرية والولادة. 2) الاستجابة المناعية التي تؤثر على انغراس البويضة والحفاظ على الحمل ؛ 3) نغمة الأوعية الدموية التي تؤثر على ضغط الدم أثناء الحمل.
تشمل المشاكل الإنجابية الناتجة عن الفشل في تنظيم البروستاجلاندين عسر الطمث وانتباذ بطانة الرحم وغزارة الطمث والعقم والإجهاض وارتفاع ضغط الدم أثناء الحمل.
يتحكم البروستاجلاندين في عمليات الالتهاب في الجسم وتقلص الشعب الهوائية. عندما يستمر الالتهاب لفترة أطول من المعتاد ، يمكن أن يتطور التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب القزحية (التهاب العين) وأمراض الحساسية المختلفة ، بما في ذلك الربو.
يتحكم البروستاجلاندين في التوازن القلبي الوعائي ونشاط الخلايا الوعائية. عندما يكون نشاط البروستاجلاندين معيبًا ، يمكن أن تحدث النوبات القلبية ، والتخثر ، والتخثر ، والنزيف غير الطبيعي ، وتصلب الشرايين ، وأمراض الأوعية الدموية الطرفية.
البروستاجلاندين لها تأثيرات مثبطة للمناعة ويمكن أن تنشط المواد المسرطنة ، مما يساعد على تطور السرطان. يمكن أن يؤدي الإفراط في التعبير عن إنزيم COX-2 إلى تسريع تقدم الورم.
الاستخدام السريري
ظهرت البروستاجلاندين على الساحة السريرية في عام 1990. وهي ضرورية لعلاج الجلوكوما بسبب قدرتها القوية على تقليل ضغط العين.
البروستاسيكلين (PGF 2) هو أكثر مثبطات تراكم الصفائح الدموية فاعلية. كما أنه يكسر تجمعات الصفائح الدموية الموجودة بالفعل في الدورة الدموية. البروستاسيكلين مفيد في علاج مرضى ارتفاع ضغط الدم الرئوي.
يتم استخدام PGE 1 و PGE 2 الاصطناعية للحث على المخاض. يستخدم PGE 1 أيضًا لإبقاء القناة الشريانية مفتوحة في أمراض القلب الخلقية في مرحلة الطفولة.
قد يساعد العلاج بالبروستاغلاندينات الخارجية في الحالات التي يكون فيها إنتاج البروستاجلاندين الداخلي ناقصًا.
أمثلة على البروستاجلاندين
PGE 2 هو البروستاغلاندين الموجود في مجموعة متنوعة من الأنسجة ، وله وظائف متنوعة للغاية. يشارك في الاستجابة للألم ، توسع الأوعية (يقي من نقص التروية) وتضيق الشعب الهوائية ، حماية المعدة (ينظم إفراز الحمض وتدفق الدم من المعدة) ، إنتاج المخاط والحمى.
في بطانة الرحم ، يزيد تركيز PGE 2 في المرحلة الأصفرية من الدورة الشهرية ، ويصل إلى أقصى حد له أثناء الحيض ، مما يشير إلى أن هذا البروستاغلاندين له دور مهم في خصوبة المرأة.
يوجد التشخيص الوراثي قبل الزرع 2 في الجهاز العصبي المركزي والأنسجة المحيطية. لها قدرة التهابات واستتباب. يشارك في السيطرة على النوم وإدراك الألم. تشارك في مرض الزهايمر والربو.
PGF 2 α موجود في العضلات الملساء في الشعب الهوائية والأوعية الدموية والرحم. تشارك في تضيق القصبات والأوعية الدموية. يمكن أن يسبب الإجهاض.
Thromboxanes A 2 و B 2 (TxA 2 ، TxB 2) هي البروستاجلاندين الموجودة في الصفائح الدموية. بروستاسيكلين (PGF 2) هو بروستاغلاندين موجود في بطانة الشرايين.
TxA 2 و TxB 2 عبارة عن مضيقات للأوعية تعزز تراكم الصفائح الدموية. PGF 2 هو العكس. يعتمد توازن الجهاز الدوري على التفاعل بين هذه البروستاجلاندين.
المراجع
- Curry، SL 2005. مضادات الالتهاب اللاستيرويدية: مراجعة. مجلة جمعية مستشفيات الحيوان الأمريكية ، 41 ، 298-309.
- دياز غونزاليس ، ف. سانشيز مدريد ، ف. 2015. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية: تعلم حيل جديدة من الأدوية القديمة. المجلة الأوروبية لعلم المناعة ، 45 ، 679-686.
- Golan، DE، Armstrong، EJ، Armstrong، AW 2017. مبادئ علم العقاقير: الأساس الفيزيولوجي المرضي للعلاج الدوائي. ولترز كلوير ، فيلادلفيا.
- غريلي ، دبليو جيه 1987. البروستاجلاندين ونظام القلب والأوعية الدموية: مراجعة وتحديث. مجلة تخدير القلب ، 1 ، 331-349.
- Marks ، F. ، Furstenberger ، G. 1999. Prostaglandins ، leukotrienes و eicosanoids الأخرى - من التكوُّن الحيوي إلى التطبيق السريري. Wiley-VCH ، Weinheim.
- Miller، SB 2006. البروستاجلاندين في الصحة والمرض: نظرة عامة. ندوات في التهاب المفاصل والروماتيزم 36 ، 37-49.
- بيس-أسياك ، سي ، جرانستروم ، إي 1983. البروستاجلاندين والمواد ذات الصلة. إلسفير ، أمستردام.
- Ricciotti ، E. ، FitzGerald ، GA 2011. البروستاجلاندين والالتهابات. تصلب الشرايين والتخثر وبيولوجيا الأوعية الدموية ، DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
- Silpa، SR 2014. البروستاغلاندينات وأنواعها. PharmaTutor ، 2 ؛ 31-37.
- Voet، D.، Voet، JG، Pratt، CW 2008. أساسيات الكيمياء الحيوية - الحياة على المستوى الجزيئي. وايلي ، هوبوكين.