p53 هو بروتين معزز لموت الخلايا المبرمج يعمل كمستشعر للإجهاد الخلوي استجابة لإشارات التكاثر المفرط وتلف الحمض النووي ونقص الأكسجة وتقصير التيلومير وغيرها.
تم وصف جينها في البداية على أنه أحد الجينات الورمية المرتبطة بأنواع مختلفة من السرطان. من المعروف الآن أن لديها القدرة على قمع الورم ، ولكنها ضرورية أيضًا لبقاء الخلايا ، بما في ذلك الخلايا السرطانية.
هيكل البروتين p53 (المصدر: بنك بيانات البروتين. ديفيد جودسيل. عبر ويكيميديا كومنز)
لديه القدرة على إيقاف دورة الخلية ، مما يسمح للخلية بالتكيف والبقاء على قيد الحياة من الضرر المرضي ، أو في حالة حدوث ضرر لا يمكن إصلاحه ، يمكن أن يؤدي إلى انتحار الخلية عن طريق الاستماتة أو "الشيخوخة" التي توقف انقسام الخلايا.
يمكن لبروتين p53 تنظيم مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية إيجابًا أو سلبًا ، مع الحفاظ على التوازن في ظل الظروف القياسية.
تم إدراج p53 كعامل نسخ ، ويعمل عن طريق تنظيم نسخ الجين الذي يرمز لـ kinase p21 المعتمد على السيكلين ، وهو المسؤول عن تنظيم الدخول إلى دورة الخلية.
في ظل الظروف العادية ، تتمتع الخلايا بمستوى منخفض من p53 ، لأن هذا ، قبل تنشيطه ، يتفاعل مع بروتين MDM2 ، الذي يعمل مثل ubiquitin ligase ، مما يشير إلى تدهوره في البروتيازومات.
بشكل عام ، يؤدي الإجهاد الناجم عن تلف الحمض النووي إلى زيادة فسفرة p53 ، مما يقلل من ارتباط بروتين MDM2. يؤدي هذا إلى زيادة تركيز p53 ، مما يسمح له بالعمل كعامل نسخ.
يرتبط P53 بالحمض النووي لممارسة وظيفته كعامل نسخي ، مما يثبط أو يعزز نسخ الجينات. تقع جميع مواقع الحمض النووي التي يرتبط بها البروتين في المنطقة الخمسة من تسلسلات الإجماع.
بناء
يمكن تقسيم بنية البروتين p53 إلى 3 مناطق:
(1) المحطة الأمينية ، والتي لها منطقة تنشيط النسخ ؛ توجد هناك 4 من أصل 6 مواقع فسفرة معروفة لتنظيم البروتين.
(2) منطقة مركزية ، تحتوي على كتل من التسلسلات المحفوظة للغاية حيث توجد معظم الطفرات السرطانية.
هذه المنطقة ضرورية للربط المحدد لـ p53 بتسلسلات DNA ، وقد لوحظ أن هناك أيضًا مواقع ربط للأيونات المعدنية ، والتي يبدو أنها تحافظ على الترتيبات المطابقة للبروتين.
(3) محطة كربوكسيل ، تحتوي على تتابعات قليلة القلة والتوطين النووي ؛ يوجد موقعان آخران للفسفرة في هذه النهاية. وصف العلماء هذه المنطقة بأنها الأكثر تعقيدًا من p53.
تحتوي نهاية الكربوكسيل لـ p53 على منطقة تنظم سلبًا سعة الارتباط المحددة لـ p53 بالحمض النووي.
يوجد داخل البروتين p53 خمسة مجالات محفوظة من البرمائيات إلى الرئيسيات ؛ واحد يقع في نهاية المحطة الأمينية والأربعة الأخرى داخل المنطقة الوسطى.
المميزات
تم تحديد وظيفتين محتملتين للبروتين p53 ؛ الأول في تعزيز تمايز الخلايا والثاني كنقطة تحكم جينية لتوقيف دورة الخلية استجابةً للضرر الذي يلحق بالحمض النووي.
يحفز بروتين p53 في الخلايا الليمفاوية B التمايز من المراحل المبكرة إلى المراحل المتقدمة ، ويشارك في ترتيب معقد التوافق النسيجي الرئيسي.
تم العثور على p53 بمستويات عالية في الأنابيب المنوية الخصية ، خاصة في تلك الخلايا في مرحلة pachytene من الانقسام الاختزالي ، حيث يتوقف نسخ الخلايا عند النقطة.
في البويضات والأجنة المبكرة لـ Xenopus Iaevis ، هناك أيضًا تركيزات عالية من البروتين p53 ، مما يشير إلى أنه يمكن أن يلعب دورًا مهمًا في التطور المبكر للأجنة.
تشير التجارب التي أجريت على الفئران المعدلة وراثيًا ، والتي تم حذف جين البروتين p53 من أجلها ، إلى أن تعبيره ليس ضروريًا للمراحل المبكرة من التطور الجنيني ، ولكن له دور مهم في تطور الفئران.
يتم تنشيط P53 عن طريق تلف الحمض النووي الناجم عن التعرض للإشعاع العالي بالأشعة فوق البنفسجية ، والإشعاع المؤين ، والميتوميسين C ، والإيتوبوسيد ، وإدخال إنزيمات تقييد الحمض النووي في نوى الخلية ، وحتى عن طريق نقل الحمض النووي في الموقع.
الدورة الخلوية
إذا لم يتم إصلاح تلف الحمض النووي قبل التوليف التكراري أو الانقسام ، يمكن أن يحدث انتشار الآفات الطفرية. يلعب p53 دورًا أساسيًا ككاشف للضرر في الجينوم وحارس المرحلة G1 في دورة الخلية.
يتحكم بروتين p53 في تقدم دورة الخلية بشكل أساسي عن طريق تنشيط 3 جينات: AT و p53 و GADD45. هذه جزء من مسار نقل الإشارة الذي يسبب توقف دورة الخلية بعد تلف الحمض النووي.
يحفز البروتين p53 أيضًا نسخ الجين p21 ، الذي يرتبط بمجمعات G1 / S-Cdk و E / CDK2 و S-Cdk و cyclin D ويثبط أنشطتها ، مما يؤدي إلى نقص الفسفرة في pRb (بروتين الورم الأرومي الشبكي) وبالتالي توقف دورة الخلية.
يشارك بروتين p53 في تحريض نسخ p21Waf1 ، مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية في G1. يمكن أن يساهم أيضًا في إيقاف دورة G2 ، عن طريق إحداث نسخ GADD45 ، ص 21 ، 14-3-3 وعن طريق قمع نسخ cyclin B.
يتم تنظيم المسارات البيوكيميائية المشاركة في إيقاف المرحلة G2 من دورة الخلية بواسطة CdC2 ، والتي لها أربعة أهداف نسخية: p53 و GADD45 و p21 و14-3-3.
يتم أيضًا تنظيم الدخول إلى الانقسام الفتيلي بواسطة p53 ، نظرًا لأن هذا البروتين ينظم بشكل سلبي التعبير عن جين cyclin B1 وجين Cdc2. إن اتحاد كلاهما ضروري للدخول في الانقسام ، ويعتقد أن هذا يحدث لضمان عدم إفلات الخلايا من الانسداد الأولي.
آلية أخرى تعتمد على p53 هي الارتباط بين p21 والمستضد النووي للخلية المتكاثرة (PCNA) ، وهي الوحدة الفرعية التكميلية الرئيسية لبوليميراز الحمض النووي التكراري ، وهو أمر ضروري لتخليق وإصلاح الحمض النووي.
الأمراض
تم تصنيف بروتين p53 على أنه "حارس الجينوم" ، "نجم الموت" ، "شرطي جيد ، شرطي سيء" ، "بهلوان في تكوين الأورام" ، من بين أمور أخرى ، نظرًا لأنه يؤدي وظائف مهمة في كل من الأمراض والسرطان.
تتعطل الخلايا السرطانية بشكل عام ويعتمد بقاءها وانتشارها على التغيرات في المسارات التي يتحكم فيها p53.
التغييرات الأكثر شيوعًا التي لوحظت في الأورام البشرية هي في مجال ربط الحمض النووي لـ p53 ، مما يعطل قدرته على العمل كعامل نسخ.
أظهرت التحليلات الجزيئية والكيميائية المناعية لمرضى سرطان الثدي تراكمًا شاذًا للبروتين p53 في سيتوبلازم الخلايا السرطانية ، بعيدًا عن موقعه الطبيعي (النواة) ، والذي يبدو أنه يشير إلى نوع من التعطيل الوظيفي / التوافقي للورم. بروتين.
لوحظ تراكم غير طبيعي لبروتين MDM2 المنظم للبروتين p53 في معظم الأورام ، وخاصة الأورام اللحمية.
يرتبط البروتين الفيروسي E6 الذي يعبر عنه فيروس الورم الحليمي البشري على وجه التحديد ببروتين p53 ويؤدي إلى تدهوره.
بالنسبة للباحثين ، يظل البروتين p53 نموذجًا ، لأن معظم الطفرات النقطية تؤدي إلى تخليق بروتين مستقر ولكنه "غير نشط" في نواة الخلايا السرطانية.
متلازمة لي فروميني
كما ذكرنا ، يلعب البروتين p53 دورًا مهمًا في تطور فئات متعددة من السرطان ، وعائلات المرضى الذين يعانون من متلازمة Li-Fraumeni مهيأة للعديد منهم.
تم وصف متلازمة Li-Fraumeni لأول مرة في عام 1969. وهي حالة وراثية تتعلق آليتها الأساسية بطفرات مختلفة في السلالة الجرثومية في جين p53 ، والتي تؤدي في النهاية إلى أنواع مختلفة من السرطان لدى البشر.
في البداية ، كان يعتقد أن هذه الطفرات مسؤولة عن أورام العظام وساركوما الأنسجة الرخوة ، وكذلك سرطان الثدي قبل انقطاع الطمث ، وأورام المخ ، وسرطان القشرة الجديدة ، وسرطان الدم. كل ذلك في المرضى من مختلف الأعمار ، من الأحداث إلى البالغين.
في الوقت الحاضر ، أظهرت العديد من الدراسات أن هذه الطفرات هي أيضًا سبب الأورام الميلانينية وأورام المعدة والرئة وسرطان البنكرياس وغيرها.
المراجع
- أيلون ، واي. ، وأورن ، م. (2016). مفارقة الصفحة 53: ماذا وكيف ولماذا؟ وجهات نظر كولد سبرينج هاربور في الطب ، 1-15.
- تشين ، ج. (2016). توقيف دورة الخلية ووظيفة موت الخلايا المبرمج للـ p53 في بدء الورم وتطوره. وجهات نظر كولد سبرينج هاربور في الطب ، 1-16.
- هينو ، ب ، و ويمان ، ك. (2005). 25 عامًا من البحث p53 (الطبعة الأولى). نيويورك: سبرينغر.
- Kuerbitz، SJ، Plunkett، BS، Walsh، W. V، & Kastan، MB (1992). النوع البري p53 هو محدد نقطة تفتيش لدورة الخلية بعد التشعيع. ناتل. أكاد. علوم ، 89 (أغسطس) ، 7491-7495.
- Levine ، AJ ، & Berger ، SL (2017). التفاعل بين التغيرات اللاجينية والبروتين p53 في الخلايا الجذعية. الجينات والتنمية ، 31 ، 1195-1201.
- برايفز ، سي ، وهال ، بي (1999). مسار p53. مجلة علم الأمراض ، 187 ، 112-126.
- بريفز ، سي ، ومانفريدي ، ج. (1993). بروتين مثبط الورم p53: مراجعة الاجتماع. الجينات والتنمية ، 7 ، 529-534.
- فارلي ، جي إم (2003). طفرات Germline TP53 ومتلازمة Li-Fraumeni. طفرة بشرية ، 320 ، 313-320.
- وانج إكس ، سيمبسون ، إيه آر ، آند براون ، كا (2015). ص 53: الحماية من نمو الورم بما يتجاوز التأثيرات على دورة الخلية وموت الخلايا المبرمج. أبحاث السرطان، 75 (23) ، 5001-5007.